Кокцидиоидомикоз

Кокцидиоидомикоз был впервые описан в 1892 году Вернике и Посадасом в Аргентине у военнослужащего с преимущественно кожными проявлениями. В 1894 году в Калифорнии зарегистрировано первое наблюдение диссеминированной формы заболевания. В 1896 году Риксфорд и Гилкрист ошибочно классифицировали выявленный ими возбудитель как простейшее и назвали его Coccidioides immitis. В 1905 году Офульс установил истинную грибковую природу возбудителя и подробно описал его жизненный цикл и патоморфологические особенности. До конца 1920-х годов кокцидиоидомикоз считался редким и почти всегда смертельным заболеванием. В 1929 году студент Стэнфордского университета Гарольд Чоуп после случайной ингаляции культуры Coccidioides перенёс доброкачественную лёгочную форму заболевания с узловатой эритемой. Этот случай позволил установить связь между возбудителем и клиническим синдромом, известным как лихорадка Сан-Хоакина. В 1930—1940-е годы интерес к кокцидиоидомикозу существенно возрос на фоне массовой миграции населения в Калифорнию и размещения военных подразделений в эндемичных районах. Первая эффективная терапия была разработана в 1957 году с внедрением амфотерицина Б. С 1980-х годов использование пероральных азольных препаратов значительно расширило возможности лечения как лёгочных, так и внелёгочных форм инфекции^[2][5][6].

Кокцидиоидомикоз подразделяют на первичный и вторичный прогрессирующий хронический, выделяя также отдельные внелёгочные формы заболевания. Первичный кокцидиоидомикоз включает лёгочную, диссеминированную и внелёгочную формы. Лёгочная форма проявляется лихорадкой, кашлем, болями в груди, слабостью и иммунологическими кожными реакциями. У части пациентов формируются тонкостенные полости или узелковые образования в лёгких. Диссеминированная форма характеризуется гематогенным распространением процесса с поражением различных органов и выраженной интоксикацией. Первичные внелёгочные формы встречаются редко и обычно связаны с внедрением возбудителя через кожу^[2][7].

Вторичный прогрессирующий хронический кокцидиоидомикоз развивается спустя месяцы или годы после перенесённой первичной инфекции. Для него характерно длительное рецидивирующее течение, сопровождающееся слабостью, похудением, неправильной лихорадкой и формированием крупных инфильтратов в лёгких с некротизацией, свищевыми ходами и поражением костно-суставной системы^[2][7][8].

Помимо основных форм, описывают отдельные внелёгочные клинические формы кокцидиоидомикоза, обусловленные локализацией процесса^[2][8]:

• кожная — характеризуется папулами, узелками, бляшками или веррукозными образованиями, возникающими в результате гематогенной диссеминации;
• костно-суставная — сопровождается остеомиелитом, артритом и образованием параоссальных абсцессов;
• мягкотканная — проявляется подкожными инфильтратами и абсцессами, иногда формирующими свищевые ходы;
• поражение лимфатических узлов — регионарная или генерализованная лимфаденопатия;
• висцеральные формы — редкие варианты, при которых возможно вовлечение печени, селезёнки, почек, сердца или других органов;
• кокцидиоидный менингит — наиболее тяжёлая форма поражения центральной нервной системы, характеризующаяся хроническим течением, стойкими головными болями и высоким риском гидроцефалии.

Возбудителями кокцидиоидомикоза являются диморфные грибы Coccidioides immitis и Coccidioides posadasii, эндемичные для засушливых регионов Западного полушария. Оба вида морфологически неразличимы в клиническом материале и обладают одинаковыми биологическими свойствами. В природных условиях грибы существуют в мицелиальной форме. Мицелий образует длинные септированные нити, которые по мере созревания распадаются на бочкообразные или прямоугольные артроконидии. Эти структуры являются основной инфекционной формой и способны сохранять жизнеспособность в почве продолжительное время благодаря устойчивости к высушиванию, высокой температуре и колебаниям солевого состава почвы. При высыхании почвы артроконидии отделяются и поднимаются в воздух под действием ветра или при любом воздействии на грунт, что приводит к образованию пылевого аэрозоля. В лабораторных условиях Coccidioides хорошо растут на стандартных грибковых питательных средах и образуют белые мицелиальные колонии, однако работа с ними требует строгих мер безопасности, поскольку культуральная форма обладает высокой контагиозностью. В организме человека грибы существуют в виде тканевых сферул, которые служат важным диагностическим признаком^[2][5].

Заражение происходит при вдыхании артроконидий, содержащихся в пылевых аэрозолях. Попав в терминальные бронхиолы, артроконидии переходят в тканевую форму и трансформируются в сферулы. Сферула представляет собой округлое образование с толстой стенкой, внутри которого формируются многочисленные эндоспоры. По мере созревания сферула увеличивается и разрывается, высвобождая эндоспоры в окружающие ткани. Каждая эндоспора способна образовать новую сферулу, что поддерживает дальнейшее развитие инфекции. В лёгких формируется воспалительный очаг. На раннем этапе преобладает острая воспалительная реакция с участием нейтрофилов, затем развивается гранулёматозное воспаление с участием макрофагов и гигантских клеток. В зависимости от выраженности иммунного ответа возможно образование узелков или полостей. У части пациентов процесс ограничивается лёгочной тканью. У восприимчивых лиц возможна лимфогенная и гематогенная диссеминация с развитием очагов в коже, подкожной клетчатке, костях, суставах и мягкой мозговой оболочке^[2][3][5].

Эффективный контроль инфекции зависит от полноценного клеточного иммунитета. Нарушения Т-клеточного звена, беременность на поздних сроках, применение иммуносупрессоров, ВИЧ-инфекция, пожилой возраст и некоторые генетические особенности хозяина увеличивают вероятность тяжёлого или диссеминированного течения. В таких ситуациях способность организма ограничивать рост сферул снижается, что способствует прогрессированию заболевания^[3][9].

Кокцидиоидомикоз является эндемичным микозом Американского континента. Грибы рода Coccidioides обитают в сухих и полусухих регионах с тёплым климатом и щелочными почвами, преимущественно на юго-западе США (Аризона, Калифорния, Невада, Юта, Нью-Мексико, Техас), а также в ряде стран Центральной и Южной Америки (Мексика, Гватемала, Бразилия, Аргентина и др.). Заболеваемость в эндемичных зонах высокая, при этом значительная часть инфицированных переносит инфекцию бессимптомно или в виде лёгкой респираторной инфекции и не обращается за медицинской помощью. В высокоэндемичных районах Аризоны, включая Тусон и Феникс, кокцидиоидомикоз является причиной примерно 15—30 % случаев внебольничной пневмонии^[3]. Завозные случаи регистрируются у лиц, посещавших эндемичные территории. Возможны заносы возбудителя с продуктами растениеводства и другим сырьём, а также редкая передача инфекции при трансплантации органов от инфицированных доноров. В России автохтонные случаи заболевания не описаны, однако существует риск завоза инфекции туристами и мигрантами. К группам повышенного риска относятся лица, профессионально контактирующие с почвой и пылью (сельскохозяйственные и строительные рабочие, фермеры, археологи, лабораторный персонал), а также пациенты с иммунодефицитными состояниями, больные сахарным диабетом, пожилые люди, беременные женщины и представители некоторых этнических групп (афроамериканцы, филиппинцы, некоторые другие популяции), у которых повышена вероятность тяжёлого или диссеминированного течения заболевания^[2][10].

Клинические проявления кокцидиоидомикоза варьируют от бессимптомного течения до тяжёлых форм с поражением различных органов и систем. Около 60—65 % инфекций протекают бессимптомно. Первые симптомы обычно появляются через 1—3 недели после ингаляции артроконидий и включают лихорадку, кашель, боль в груди, одышку, головную боль, слабость, миалгии и артралгии. Часто отмечаются ночные поты, снижение аппетита и массы тела. Возможны фарингит и умеренный плевральный выпот. Для некоторых больных характерны иммунологически обусловленные кожные реакции — кратковременная макулопапулёзная сыпь, крапивница, узловатая эритема или многоформная эритема. Узловатая эритема встречается преимущественно у женщин и детей и обычно возникает через 1—3 недели после манифестации респираторных симптомов^[2][3].

При физикальном обследовании выявляются рассеянные хрипы, притупление перкуторного звука, признаки плеврального выпота. У некоторых пациентов формируются лёгочные узелки или тонкостенные каверны. Узелки могут полностью регрессировать либо сохраняться длительно, а стойкие каверны нередко приводят к кровохарканью или пневмотораксу при разрыве в плевральную полость^[2].

Прогрессирующая хроническая форма развивается спустя месяцы или годы после первичного инфицирования и сопровождается длительной лихорадкой неправильного типа, снижением массы тела, выраженной слабостью, ночными потами и постоянным кашлем. В лёгких формируются обширные инфильтраты, фиброзно-кавернозные изменения, возможно образование свищевых ходов и вовлечение прилежащих костных структур^[4][7].

Диссеминированный кокцидиоидомикоз наблюдается преимущественно у пациентов с иммунодефицитами, беременных и лиц афроамериканского и филиппинского происхождения. Заболевание может поражать кожу, мягкие ткани, кости, суставы, лимфатические узлы, внутренние органы и центральную нервную систему. Кожные поражения варьируют от папул, узелков и бляшек до инфильтрированных, веррукозных или язвенных элементов, иногда с формированием свищей и подкожных абсцессов. Поражение мягких тканей и лимфатических узлов сопровождается регионарной лимфаденопатией^[2][4].

Костно-суставные формы проявляются моноартритом, остеомиелитом, параоссальными или эпидуральными абсцессами. Чаще всего вовлекаются коленные, голеностопные и лучезапястные суставы, длинные кости и позвоночник. Позвоночное поражение может приводить к компрессии спинного мозга. Наиболее тяжёлой формой является кокцидиоидный менингит, который развивается у значительной части пациентов с диссеминацией. Он обычно имеет хроническое течение с постепенным нарастанием головных болей, тошнотой, рвотой, изменением психического статуса, ригидностью затылочных мышц и светобоязнью. Для ликвора характерен эозинофильный плейоцитоз. Частое осложнение — гидроцефалия, выявляемая обычно уже при первичном обследовании. Нелечёный менингит практически всегда заканчивается летальным исходом^[2][4][5].

Основным методом является микробиологическое исследование клинического материала с выделением культуры Coccidioides spp. Первичный рост беловато-серых колоний наблюдают на 3—7-е сутки, с последующим формированием характерного разветвлённого септированного мицелия и бочкообразных артроконидий^[2][11].

Микроскопическое исследование клинического материала (мокрота, бронхоальвеолярный лаваж, плевральная жидкость, спинномозговая жидкость, гной, экссудат, пунктаты, биоптаты) позволяет выявить тканевую форму возбудителя. При обработке препаратов раствором 10 % гидроксида калия и последующем окрашивании с использованием реакции Шиффа, методов Гридли или Грокотта, а также флуоресцентных красителей, визуализируют типичные сферулы, пустые или содержащие эндоспоры размером. При микроскопическом исследовании культурной мицелиальной фазы обнаруживают разветвлённый септированный мицелий с артроспорами и характерными «усиками» на концах, представляющими собой фрагменты стенки мицелиальных клеток^[2][11].

Гистологическое исследование биопсийного материала лёгкого, кожи, костей, лимфатических узлов и других тканей выполняется для выявления морфологических признаков грибкового поражения. В тканях определяют типичные сферулы с эндоспорами^[2][11].

Серологическая диагностика включает определение антител к антигенам Coccidioides spp. в сыворотке крови методами иммунодиффузии (IgM и IgG), реакции связывания комплемента (IgG) и иммуноферментного анализа. Антитела класса IgM определяются преимущественно в острой фазе заболевания, обычно между первой и третьей неделей. Антитела класса IgG выявляются со второй по двадцать восьмую неделю и могут сохраняться несколько месяцев. У иммунокомпрометированных пациентов определение специфических антител может быть затруднено из-за нарушенной выработки иммуноглобулинов^[3][11].

Молекулярно-генетические методы основаны на определении ДНК Coccidioides spp. в клинических образцах методом полимеразной цепной реакции^[3][5].

Рентгенография органов грудной клетки позволяет визуализировать очаговые или инфильтративные изменения в лёгочной паренхиме, милиарные очаги, одиночные или множественные узелковые образования, тонкостенные полости, признаки плеврального выпота и увеличение внутригрудных лимфатических узлов^[2].

Компьютерная томография органов грудной клетки используется для уточнения характера и распространённости лёгочных изменений, особенно при наличии узелков и каверн, которые могут имитировать злокачественные новообразования. Магнитно-резонансная томография и компьютерная томография головного мозга и позвоночника применяются при подозрении на кокцидиоидный менингит, внутричерепные гранулёмы или абсцессы, гидроцефалию, а также при поражении позвоночника с формированием эпидуральных абсцессов и риском компрессии спинного мозга^[2].

Бронхоскопия позволяет визуально оценить состояние трахеобронхиального дерева, выявить эндобронхиальные поражения и получить материал для микроскопического, микробиологического, цитологического и молекулярно-генетического исследований^[2].

Дифференциальную диагностику кокцидиоидомикоза следует проводить со следующими заболеваниями^[2][5][12]:

• острый респираторный дистресс-синдром;
• бластомикоз;
• энтеропатические артропатии;
• эозинофильная пневмония;
• гранулёма;
• гистоплазмоз;
• абсцесс лёгкого;
• рак лёгкого;
• лимфома;
• анемия при миелофтизе;
• вирусный менингит;
• паракокцидиоидомикоз;
• перикардит;
• саркоидоз;
• солитарный лёгочный узел;
• пневматоцеле;
• врождённые кистозные поражения лёгких;
• эхинококкоз;
• бронхогенная карцинома;
• лимфома;
• гранулёматоз с полиангиитом;
• инфаркт лёгкого;
• ревматоидный узел;
• септическая эмболия;
• лимфоцитарная интерстициальная пневмония;
• локальный бронхоэктаз;
• лимфангиолейомиоматоз;
• метастатические поражения лёгких;
• бабезиоз;
• микоплазменная пневмония;
• туберкулёз;
• актиномикоз;
• нокардиоз;
• лёгочная форма мелиоидоза.

Кокцидиоидомикоз может осложняться развитием септического шока, особенно у пожилых и иммунокомпрометированных пациентов, что сопровождается крайне неблагоприятным исходом. К числу возможных осложнений относятся также присоединение вторичной бактериальной инфекции и туберкулёза^[2][7].

Лечение кокцидиоидомикоза определяется тяжестью заболевания, характером поражения и состоянием иммунной системы пациента. У больных с лёгким или среднетяжёлым первичным лёгочным процессом при отсутствии факторов риска диссеминации допустимо динамическое наблюдение без назначения специфической терапии. Показанием к системному лечению служат выраженные клинические проявления, затяжное течение, обширные инфильтраты в лёгких, сопутствующие тяжёлые заболевания, беременность и иммунодефицитные состояния. В таких случаях применяются системные противогрибковые препараты группы триазолов^[2][8].

При тяжёлом течении заболевания, диффузной пневмонии, быстром прогрессировании процесса или распространённом внелёгочном поражении применяют противогрибковые препараты в липидных формах, с последующим переходом на пероральные азолы после стабилизации состояния. При локализованных формах с формированием полостей в лёгких и наличии симптомов (кровохарканье, боль, вторичное инфицирование) рассматривается возможность хирургического вмешательства, особенно при риске разрыва каверны или при резистентном течении^[2][3][5].

Диссеминированные внелёгочные формы, включая поражение костей и суставов, требуют длительной системной противогрибковой терапии. Лечение обычно начинают с азольных препаратов. При костно-суставном поражении медикаментозную терапию нередко сочетают с хирургическими методами лечения, включая дренирование, удаление секвестров, стабилизацию позвоночника и санацию суставной полости^[2][3].

Кокцидиоидный менингит является наиболее тяжёлой формой заболевания и требует пожизненной супрессивной терапии. При недостаточном эффекте или непереносимости азолов может применяться внутритекальное введение противогрибковых препаратов в условиях специализированного стационара. Часто возникает необходимость нейрохирургического вмешательства, прежде всего при развитии гидроцефалии^[2][3][5].

У пациентов с ВИЧ-инфекцией, тяжёлыми иммунодефицитами и у реципиентов трансплантатов лечение показано при любых активных формах заболевания. В большинстве случаев применяются азольные препараты. Поддерживающую терапию продолжают до восстановления иммунного статуса, а при менингеальной форме — пожизненно. У беременных системные азольные препараты, особенно в первом триместре, по возможности избегают. При лёгком первичном лёгочном процессе в ранние сроки беременности допустимо наблюдение. Во второй половине беременности азолы могут назначаться при наличии строгих показаний^[2][3].

У большинства пациентов прогноз благоприятный. Более 90 % случаев протекают без развития осложнений, а инфекция имеет самоограничивающееся течение и разрешается в течение нескольких месяцев без специфического лечения. Противогрибковая терапия эффективна при ряде клинических форм, обеспечивая благоприятный исход. Хронические формы, развивающиеся у части пациентов, обычно связаны с пожилым возрастом или сахарным диабетом и характеризуются длительно сохраняющимся лёгочным процессом. Менее чем у 1 % больных развивается диссеминированная форма, при которой прогноз существенно ухудшается. Смертность при диссеминированном кокцидиоидомикозе значительно выше у новорождённых, младенцев и лиц с иммунодефицитами. Общая летальность при заболевании является низкой и составляет около 0,07 %, однако у иммунокомпрометированных пациентов может достигать 70 %. Наиболее высокая смертность характерна для кокцидиоидного менингита: при отсутствии лечения он практически всегда заканчивается летально. Повышенные титры IgG (свыше 1:16) ассоциируются с повышенным риском диссеминации и могут использоваться для оценки вероятности неблагоприятного течения^[2][7].

Длительное медицинское наблюдение необходимо для контроля течения заболевания, своевременного выявления осложнений и оценки эффективности лечения. Осмотры проводятся каждые 1—3 месяца. Пациенты, получающие противогрибковую терапию, нуждаются в регулярном контроле возможных побочных эффектов, включая лабораторный мониторинг. По показаниям привлекаются специалисты соответствующего профиля, включая инфекциониста, пульмонолога, невролога, нейрохирурга и ортопеда. Наблюдение продолжают не менее 1—2 лет — до полного разрешения заболевания. При хронических лёгочных формах и всех вариантах внелёгочного кокцидиоидомикоза требуется наблюдение в течение нескольких лет. У пациентов с диссеминированным поражением проводят регулярную оценку титров антител. Контроль осуществляется ежемесячно до достижения стойкого снижения титра, затем — с увеличением интервалов между обследованиями^[2].

Профилактические мероприятия направлены на снижение риска инфицирования у лиц, проживающих или временно находящихся в эндемичных районах. Вероятность заражения связана с воздействием пыли и аэрозолей почвы, особенно при строительных и сельскохозяйственных работах, земляных раскопках, а также во время пыльных бурь. Наибольшему риску подвергаются работники, чья деятельность связана с непосредственным контактом с почвой, включая строителей, фермеров, садовников и археологов. Частичную защиту может обеспечивать плотно прилегающая маска для защиты органов дыхания. Специфическая профилактика отсутствует. Вакцины для применения у людей не разработаны^[2][7].