Лёгочный альвеолярный микролитиаз

Впервые эта патология была описана в 1686 году итальянским врачом Мальпиги в его работе «In vesciculis pulmonum innumeri lapilli sunt», где он отмечал, что лёгкие были плотными и тяжёлыми, содержали множество мелких камнеподобных образований. Позже норвежский врач Харбиц систематизировал заболевание, описав его рентгенологические признаки и патологоанатомические изменения. Благодаря его исследованиям болезнь некоторое время называли синдромом Харбица. В 1933 году венгерский патолог Пур переименовал её в ЛАМЛ, под каким названием она известна и сегодня. Мутация в гене SCL34A2, ассоциированная с ЛАМЛ была выявлена в 2007 году^[4][5].

Генетической основой ЛАМЛ является мутация в гене SCL34A2, расположенном на участке 4p15 хромосомы 4. Этот ген состоит из 13 экзонов, причём первый — некодирующий, а остальные 12 кодируют белок Npt2b — натрий-зависимый фосфатный котранспортер IIb. Наибольшая экспрессия Npt2b наблюдается в лёгких и кишечнике. В лёгочной ткани этот белок локализуется преимущественно на альвеолоцитах II типа и, по-видимому, играет ключевую роль в транспорте фосфатов — продуктов метаболизма сурфактантных фосфолипидов. У подавляющего большинства пациентов с ЛАМЛ выявляются гомозиготные мутации в гене SLC34A2, хотя в редких случаях описаны и сложные гетерозиготные мутации. Эти генетические нарушения приводят к дисфункции транспорта фосфатов, что способствует патологическому отложению кальций-фосфатных микролитов в альвеолах^[3].

С лёгочным ЛАМЛ ассоциированы различные сопутствующие заболевания: ревматоидный артрит, синдром Шегрена, лимфоцитарная интерстициальная пневмония, псориаз, антифосфолипидный синдром, системная красная волчанка, остеопетроз, воронкообразная деформация грудной клетки и неходжкинская лимфома. Однако распространённость каждого из этих коморбидных состояний при ЛАМ крайне низка, а их прямая связь с патогенезом заболевания остаётся недоказанной и носит предположительный характер^[6].

Дисфункция белка-переносчика, кодируемого геном SLC34A2, при ЛАМЛ приводит к нарушению реабсорбции фосфатов из альвеолярного пространства. В лёгких этот транспортёр преимущественно экспрессируется в альвеолоцитах II типа, которые синтезируют и секретируют сурфактант в просвет альвеол. Поскольку фосфор в составе фосфолипидов является ключевым компонентом сурфактанта, в норме организм реутилизирует продукты его распада, повторно поглощая фосфаты. Однако у пациентов с патогенными вариантами гена SLC34A2 этот процесс нарушен, что приводит к накоплению фосфатов в альвеолярном пространстве и создаёт условия для образования кальцифицированных микролитов^[4].

При гистологическом исследовании лёгочной ткани у пациентов с альвеолярным микролитиазом обнаруживаются характерные микролиты. Эти образования представляют собой слоистые сферические структуры диаметром 15—25 мкм с аморфным центром, состоящие преимущественно из кальция, фосфора, кремния и магния. Они в большом количестве локализуются в просветах альвеол и значительно реже — в подслизистом слое бронхов. В исключительных случаях возможно обнаружение экзогенных неорганических частиц, попавших в лёгкие путём ингаляции^[3].

ЛАМЛ встречается практически на всех континентах. Наибольшее количество зарегистрированных случаев приходится на Азию и Европу. Заболеваемость на миллион населения составляет примерно 1,85 в Турции, 1,08 в Италии, 0,92 в Японии, 0,15 в США, 0,10 в Китае и 0,06 в Индии. Согласно данным литературы, среди пациентов с ЛАМЛ распределение полов сопоставимо. Диагноз чаще всего устанавливают в возрасте от 20 до 40 лет, однако заболевание встречается у людей всех возрастных групп — от младенцев до лиц старше 80 лет. Примерно в двух третях случаев ЛАМЛ возникает вследствие спорадических мутаций. В оставшихся случаях наблюдается семейная форма заболевания, причём почти всегда наследование происходит по аутосомно-рецессивному типу^[6].

В дифференциально-диагностический список при подозрении на ЛАМЛ входят следующие заболевания^[4][6]:

• милиарный туберкулёз;
• силикоз;
• амилоидоз;
• бериллиоз;
• саркоидоз;
• жировая эмболия;
• гемосидероз;
• грибковые инфекции (гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз);
• дендриформная оссификация лёгких;
• метастатическая кальцификация (при гиперпаратиреозе, терминальной стадии хронической болезни почек, злокачественных новообразованиях).

Осложнения при ЛАМЛ встречаются относительно редко. В 1,6 % случаев возможно развитие спонтанного пневмоторакса. По мере прогрессирования заболевания формируется лёгочный фиброз. У части пациентов развивается лёгочная гипертензия как следствие хронического поражения лёгочной ткани^[3].

Возможно сочетание лёгочного микролитиаза с аналогичным поражением яичек. Этот феномен объясняется общностью патогенетических механизмов формирования кальций-фосфатных отложений в различных органах^[3].

Радикального метода лечения ЛАМЛ не существует. Учитывая патогенез заболевания, связанный с отложением кальций-фосфатных кристаллов в лёгочной ткани, предпринимались попытки применения бисфосфонатов (этидроната натрия и алендроната) для замедления прогрессирования болезни. Несмотря на теоретическое обоснование применения бисфосфонатов при ЛАМЛ, их клиническая эффективность остаётся недоказанной и требует дальнейших исследований. По состоянию на 2025 год лечение носит преимущественно симптоматический характер^[4].

Применение ингаляционных кортикостероидов не демонстрирует улучшения рентгенологической картины при ЛАМЛ. Их использование может быть оправдано у пациентов с сопутствующими состояниями (бронхиальная астма, лимфоцитарная интерстициальная пневмония или дискоидная красная волчанка) для купирования симптомов и улучшения функции лёгких. Однако доказательств эффективности рутинного назначения ингаляционных кортикостероидов при изолированном ЛАМЛ недостаточно^[6].

Имеются отдельные исследования с применением системных кортикостероидов для лечения ЛАМЛ. Однако эффективность данной терапии не доказана^[6].

Тиосульфат натрия — кальций-хелатирующий агент, применяемый при заболеваниях с гетеротопической оссификацией, например, при кальцифилаксии у пациентов с терминальной почечной недостаточностью. На 2025 год его использование при ЛАМЛ остаётся эмпирическим из-за отсутствия контролируемых исследований^[6].

Метод тотального лаважа лёгких применяется с целью механического удаления микролитов. Эффективность метода ограничена невозможностью удаления микролитов, превышающих диаметр альвеолярных отверстий или терминальных бронхиол^[6].

Единственным доказанным методом лечения ЛАМЛ остаётся трансплантация лёгких. Несмотря на технические сложности, успешно выполнены как одно-, так и двусторонние трансплантации. Случаев рецидива ЛАМЛ в трансплантированных лёгких на 2025 год не зарегистрировано^[6].

Несмотря на медленное прогрессирование заболевания и часто бессимптомное течение на момент диагностики, общий прогноз при ЛАМЛ считается неблагоприятным. У большинства пациентов постепенно нарастает одышка при физической нагрузке, развивается гипоксемия в покое, что в конечном итоге приводит к дыхательной недостаточности. Частым осложнением является вторичное поражение сердца, обусловленное развитием лёгочной гипертензии и формированием лёгочного сердца^[4].

Средняя продолжительность жизни после установления диагноза обычно составляет 10—20 лет, однако в медицинской литературе описаны случаи длительного выживания. Наибольший известный период наблюдения за пациентом с ЛАМЛ достиг 58 лет, что свидетельствует о значительной вариабельности течения заболевания у разных больных. Эти данные подчёркивают необходимость индивидуального подхода к прогнозированию и ведению пациентов с данным редким заболеванием^[6].

Наблюдение за пациентами с ЛАМЛ должно включать контроль симптомов, функции лёгких, при необходимости — тест шестиминутной ходьбы и визуализацию. Периодичность обследований следует подбирать индивидуально, учитывая скорость прогрессирования болезни^[4].

Не разработана.