Интерстициальные заболевания лёгких

История изучения ИЗЛ началась в XIX веке. В 1872 году немецкий врач фон Бюль описал случаи десквамативной пневмонии и хронического интерстициального воспаления лёгких с разрастанием соединительной ткани. В 1892 году Уильям Ослер отметил переход острой инфекционной пневмонии в хронический интерстициальный пневмонит. В 1898 году Риндфляйш зафиксировал случай прогрессирующего фиброза лёгких с кистозными изменениями. В 1933—1935 годах Хаммен и Рич описали диффузный интерстициальный фиброз лёгких, получивший название синдрома Хаммена — Рича. В 1957 году Рубин выявил гетерогенность этого синдрома, разделив его на острые и хронические формы. К 1960-м годам хроническую форму стали называть криптогенным фиброзирующим альвеолитом. В этот же период появились описания различных форм ИЗЛ под названиями "кистозный цирроз лёгких", "бронхиолярная эмфизема" и другие, с характерными признаками: одышка, «сотовое лёгкое» на аутопсии. В 1968—1969 годах Либов и Каррингтон разработали первую классификацию ИЗЛ, введя термины "обычная интерстициальная пневмония", "бронхиолит с организующейся пневмонией" и другие. Дальнейшее развитие классификации ИЗЛ связано с внедрением КТ-диагностики в 1990-х годах и уточнением критериев различных форм интерстициальных пневмоний^[2].

Классификация ИЗЛ^[1]:

1. Идиопатические интерстициальные пневмонии (ИИП):
   • Идиопатический лёгочный фиброз (ИЛФ);
   • Хронические ИИП:
     • десквамативная интерстициальная пневмония;
     • идиопатическая неспецифическая интерстициальная пневмония.
   • Острые ИИП (например, острая интерстициальная пневмония);
   • Подострые ИИП (например, криптогенная организующаяся пневмония);
   • Неклассифицируемые ИЗЛ — случаи со смешанными характеристиками.
2. Аутоиммунно-ассоциированные ИЗЛ:
   • Острые формы:
     • диффузное альвеолярное кровотечение при васкулитах;
     • анти-MDA5-позитивный амиопатический дерматомиозит;
   • Хронические формы — ИЗЛ при заболеваниях соединительной ткани (системная склеродермия, ревматоидный артрит, идиопатические воспалительные миопатии, системная красная волчанка, синдром Шегрена).
3. Экзогенно-обусловленные ИЗЛ:
   • хронические формы (например, пневмокониз);
   • острые формы (например, лекарственно-индуцированные поражения лёгких, радиационный пневмонит).
4. ИЗЛ с кистами:
   • лангергансоклеточный гистиоцитоз;
   • лимфангиолейомиоматоз;
   • лёгочный альвеолярный протениоз.
5. ИЗЛ при специфических заболеваниях:
   • саркоидоз;
   • эозинофильные пневмонии;
   • злокачественные новообразования с поражением интерстиция (например, карциноматозный лимфангит).

Курение является значимым фактором риска развития ИЗЛ, особенно таких форм, как десквамативная интерстициальная пневмония, респираторный бронхиолит-ассоциированная интерстициальная болезнь лёгких и лёгочный лангергансоклеточный гистиоцитоз. При идиопатическом лёгочном фиброзе и интерстициальном поражении лёгких при ревматоидном артрите связь с курением менее однозначна, но прослеживается. Десквамативная интерстициальная пневмония в 80 % случаев связана с курением, а в 20 % случаев обусловлена воздействием плесени, пыли, вирусных инфекций (гепатит С) или приёмом некоторых лекарств (нитрофурантоин)^[1].

Загрязнение воздуха, в частности воздействие диоксида азота и мелкодисперсных частиц, также способствует развитию ИЗЛ. Профессиональные вредности, такие как контакт с асбестом, кремнезёмом и угольной пылью, приводят к развитию пневмокониозов (до 26 % случаев)^[1].

Генетические факторы играют важную роль в патогенезе ИЗЛ. Мутации в генах теломеразы (TERT, TERC), а также полиморфизм гена MUC5B и гена TOLLIP повышают риск развития ИЛФ. Около 20 % случаев ИЛФ имеют семейный характер^[1].

Возраст и пол также влияют на развитие ИЗЛ. ИЛФ чаще встречается у мужчин старше 65 лет, что связано с укорочением теломер. Интерстициальные поражения лёгких при заболеваниях соединительной ткани, такие как склеродермия и системная красная волчанка, преобладают у молодых женщин. Лимфангиолейомиоматоз встречается исключительно у женщин^[1].

Патогенез ИЗЛ представляет собой сложный многофакторный процесс, в котором участвуют как внешние, так и внутренние факторы. В основе заболевания лежит повреждение альвеолярного эпителия и лёгочного интерстиция, запускающее каскад патологических реакций. Ключевыми механизмами развития ИЗЛ являются теломерная дисфункция, приводящая к преждевременному старению клеток лёгочной ткани, и гормональные факторы, среди которых особую роль играет защитное действие эстрогена. Важное значение имеет оксидативный стресс, возникающий под воздействием различных токсинов — табачного дыма, промышленных загрязнителей воздуха, профессиональных вредностей^[1].

Воспалительные и аутоиммунные процессы занимают центральное место в патогенезе ИЗЛ. При этом наблюдается дисрегуляция цитокинового баланса и активация фиброгенных факторов, например, TGF-β . Независимо от конкретной причины заболевания, морфологические изменения развиваются по единому сценарию: первоначальное повреждение альвеолярного эпителия и эндотелия вызывает локальную воспалительную реакцию в лёгочной паренхиме, затрагивающую альвеолы, альвеолярные ходы и бронхиолы. Это приводит к активации профибротических белков и мезенхимальных элементов^[1][3].

Повторяющиеся циклы повреждения и репарации завершаются прогрессирующим накоплением соединительной ткани. Триггером этого процесса может выступать как известный повреждающий агент (при профессиональных и лекарственно-индуцированных формах ИЗЛ), так и спонтанные внутренние нарушения (при идиопатических вариантах заболевания). Финальной стадией патологического процесса является формирование необратимого фиброза, сопровождающегося грубым нарушением архитектоники лёгких и значительным ухудшением газообменной функции^[1][3].

Распространённость ИЗЛ варьирует в разных странах от 6,3 до 97,9 случая на 100 000 населения, а ежегодная заболеваемость — от 1 до 31,5 случая на 100 000 человек. В Европе и Северной Америке наиболее часто диагностируются саркоидоз и ИЛФ. В азиатских странах, таких как Индия и Пакистан, значительную долю составляет гиперсенситивный пневмонит, тогда как в Канаде и Саудовской Аравии преобладают интерстициальные поражения лёгких на фоне заболеваний соединительной ткани. Среди пациентов с ИЗЛ чаще встречаются женщины, средний возраст составляет около 55 лет^[1].

Клиническая картина ИЗЛ варьируется в зависимости от конкретного заболевания. Наиболее распространённым симптомом является постепенно прогрессирующая одышка, однако у некоторых пациентов основным проявлением может быть кашель. Например, при облитерирующем бронхиолите с организующейся пневмонией характерен упорный непродуктивный кашель. Боли в грудной клетке встречаются относительно редко, но могут наблюдаться при некоторых формах ИЗЛ, например, при саркоидозе. Кровохарканье возникает при синдроме диффузного альвеолярного кровотечения. В ряде случаев заболевание может протекать бессимптомно, а изменения выявляются только при инструментальном обследовании^[3].

Физикальное обследование может выявить характерные двусторонние крепитирующие хрипы в базальных отделах лёгких, однако этот признак наблюдается не у всех пациентов. При поздних стадиях заболевания возможно формирование пальцев в виде «барабанных палочек» и появление признаков лёгочной гипертензии, например, акцент второго тона над лёгочной артерией^[3].

Рентгенография органов грудной клетки служит первичным методом диагностики интерстициальных болезней лёгких. Наиболее характерным рентгенологическим признаком является ретикулярный паттерн, хотя также могут встречаться нодулярные или смешанные изменения лёгочного рисунка. В некоторых случаях особенности рентгенологической картины помогают сузить круг диагностического поиска — например, выявление медиастинальной лимфаденопатии может указывать на такие заболевания, как саркоидоз или лимфома^[3].

Компьютерная томография грудной клетки: возможно выявление характерных паттернов различных форм ИЗЛ. Наиболее показательным примером служит картина обычной интерстициальной пневмонии, для которой типичны субплевральная и базальная локализация изменений, ретикулярные изменения лёгочного рисунка, формирование картины «сотового лёгкого», а также наличие тракционных бронхоэктазов^[3].

Бронхоальвеолярный лаваж с цитологическим исследование не обладает специфичностью для диагностики конкретных форм ИЗЛ. Однако этот метод может быть полезен для сужения дифференциально-диагностического ряда. Например, при подозрении на гиперсенситивный пневмонит цитологическое исследование бронхоальвеолярного лаважа выявляет выраженный лимфоцитоз, что в сочетании с клинической картиной помогает подтвердить диагноз. В других случаях анализ клеточного состава лаважной жидкости позволяет исключить инфекционную природу заболевания или заподозрить альвеолярное кровотечение^[3].

Гистологическое исследование биоптата лёгких: наибольшую диагностическую ценность представляет при подозрении на саркоидоз и идиопатические интерстициальные пневмонии, где гистологическое исследование позволяет установить точный диагноз^[3].

Спирометрия: наблюдается уменьшение общей ёмкости лёгких, остаточного объёма и форсированной жизненной ёмкости лёгких^[1].

Специфичных лабораторных методов, позволяющих подтвердить диагноз ИЗЛ, нет. Стандартное лабораторное обследование включает^[3]:

• клинический анализ крови для выявления признаков гемолитической анемии (как при системной красной волчанке) или эозинофилии (как при лекарственном поражении);
• биохимический анализ крови: с целью оценки функции печени (активность аспрататаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы, концентрация билибрубина) и почек (концентрация креатинина и мочевины).

Дифференциальная диагностика интерстициальных болезней лёгких включает следующие состояния^[3]:

• отёк лёгких;
• острый респираторный дистресс-синдром;
• бактериальные, грибковые и вирусные пневмонии.

Осложнения ИЗЛ включают прогрессирующую гипоксию, развитие сердечно-сосудистых заболеваний, формирование лёгочной гипертензии, а также повышенную склонность к респираторным инфекциям. По мере прогрессирования фиброза у пациентов нарастает дыхательная недостаточность^[3].

При формах ИЗЛ с установленной причиной ключевое значение имеет устранение провоцирующего фактора (контакта с аллергенами, профессиональными вредностями и др.). Общие поддерживающие меры включают отказ от курения, лёгочную реабилитацию для улучшения функционального состояния и поддержание хорошего бронхиального дренажа. Кислородотерапия показана пациентам с гипоксемией^[3].

При прогрессировании заболевания, несмотря на устранение причинного фактора, применяют кортикостероиды. Особенно выраженный эффект от кортикостероидной терапии наблюдается при облитерирующем бронхиолите с организующейся пневмонией и гиперсенситивном пневмоните, где отмечается быстрый положительный ответ. В случаях резистентности к кортикостероидам рассматривается возможность иммуносупрессивной терапии^[3].

Для лечения ИЛФ одобрены два препарата с антифибротическим действием — нинтеданиб и пирфенидон. Исследования показывают, что раннее начало терапии на стадии минимальных структурных изменений лёгких может повышать её эффективность^[3].

Пациентам с ИЛФ при наличии определённых критериев рекомендуется рассмотрение вопроса о трансплантации лёгких^[4]

Прогноз и тяжесть течения ИЗЛ существенно варьируют в зависимости от конкретного типа заболевания, сопутствующих патологий, скорости снижения лёгочной функции, курения, возраста и общего состояния пациента. Течение ИЗЛ может значительно отличаться у разных больных — от стабилизации состояния на фоне терапии до быстрого прогрессирования с развитием осложнений и летального исхода. Ключевыми факторами, влияющими на прогноз, являются этиология заболевания и степень его тяжести. Особое значение имеет контроль сопутствующих заболеваний, которые могут существенно ухудшать выживаемость. Например, у пациентов с ИЛФ основные нереспираторные причины смерти включают онкологические заболевания, сердечную недостаточность, инсульт и ишемическую болезнь сердца. Согласно данным исследований, выживаемость больных ИЗЛ составляет около 88 % в первые 1—2 года после постановки диагноза, но снижается до 31 % при наблюдении более 5 лет, что подчёркивает агрессивный характер течения этого заболевания^[1].