Стенокардия Принцметала

В 1768 году Уильям Геберден впервые предложил концепцию стенокардии и описал её классическую форму, которая провоцируется физической нагрузкой или стрессом и купируется отдыхом. Однако в 1959 году Принцметал с коллегами выделил особый тип — вариантную стенокардию: боль при ней похожа на классическую, но возникает в покое, обычно в полночь или ранним утром, и отличается нерегулярностью. Позже Ченг с коллегами впервые с помощью коронарной ангиографии зафиксировал спазм коронарной артерии у пациента с СП. В 1978 году Клонарис с соавторами сообщил о первом случае сочетания миокардита с СП. В 1991 году Кунис и Заврас обнаружили, что воспалительный ответ при анафилактической реакции способен вызывать коронарный спазм, который приводит к острому коронарному синдрому. В 1996 году Шимокава с коллегами в эксперименте in vivo доказал, что хроническое воздействие интерлейкина-1 может индуцировать СП^[3].

СП можно классифицировать на два типа в зависимости от изменений сегмента ST на электрокардиограмме: с подъёмом сегмента ST и с депрессией сегмента ST. СП с подъёмом ST возникает при трансмуральной ишемии, вызванной полным или субтотальным окклюзионным спазмом, тогда как вариант с депрессией ST развивается при нетрансмуральной ишемии вследствие частичного окклюзионного или диффузного спазма, либо полного окклюзионного спазма при наличии достаточного коллатерального кровотока. В зависимости от локализации спазма коронарный вазоспазм подразделяется на эпикардиальный и микрососудистый^[3].

Диффузный или сегментарный спазм коронарных артерий, вызывающий СП, может развиваться под влиянием множества факторов. К основным триггерам относятся воздействие холода, физическая нагрузка, гипервентиляция, проба Вальсальвы, а также электролитные нарушения, в частности дефицит магния. Значительную роль играют различные вещества, способствующие вазоконстрикции. Спазм могут спровоцировать альфа-агонисты (псевдоэфедрин, оксиметазолин), симпатомиметики (эпинефрин, норэпинефрин), парасимпатомиметики (метахолин, пилокарпин) и алкалоиды спорыньи (эргоновин, эрготамин). Особую опасность представляет употребление рекреационных наркотиков: кокаина, марихуаны, амфетаминов, причём риск значительно возрастает при одновременном курении сигарет. Курение и злоупотребление алкоголем также являются установленными факторами риска^[4][5].

Ятрогенные факторы включают катетерную абляцию при фибрилляции предсердий и чрескожные коронарные вмешательства (в 1—5 % случаях), причём сам ввод интродьюсера способен индуцировать спазм, что может привести к кардиогенному шоку или жизнеугрожающим аритмиям. Коронаровазоспазм может также развиться в периоперационном периоде некардиохирургических операций и у реципиентов после трансплантации сердца. Характерной особенностью является повышенная чувствительность к триггерам в утренние часы, когда спонтанный спазм возникает наиболее легко^[5].

СП обусловлена фокальным или диффузным спазмом коронарной артерии под воздействием различных стимулов, что приводит к динамической обструкции разной степени выраженности. Спазм может возникать как в участках локализации атеросклеротических бляшек, так и в неизменённых коронарных сосудах. Хотя механизмы развития СП до конца не изучены, установлено, что в патогенезе участвуют гиперреактивность гладкомышечных клеток сосудов, эндотелиальная дисфункция, нарушение коронарного вазомоторного тонуса и резерва коронарного кровотока, а также генетические факторы^[3].

Различные стимулы, способные вызывать фосфорилирование лёгких цепей миозина, приводят к гиперреактивности гладкомышечных клеток сосудов и последующему повышению тонуса коронарной артерии. В условиях преобладания проконстрикторных факторов, таких как эндотелин-1^[6] или дефицита релаксирующих факторов, например оксида азота, даже слабые стимулы могут спровоцировать коронарный вазоспазм. Ключевую роль в развитии как локальной, так и диффузной гиперреактивности гладких мышц играет Rho-киназа. Активация сигнального пути RhoA/Rho-киназа регулирует фосфорилирование и дефосфорилирование лёгких цепей миозина, что в конечном итоге приводит к активации актин-миозиновых филаментов и гиперреактивности гладкомышечных клеток. Этот путь активируется сигналами, инициируемыми фосфолипазой C и кальцием, которые запускаются различными триггерами, например воспалением, нейроэндокринными факторами и стрессом. Исследования с использованием ингибитора Rho-киназы гидроксифасудила показали его эффективность в подавлении Rho-опосредованной гиперреактивности, однако полного устранения спастической природы клеток не происходит, поскольку инициирующие факторы сохраняются^[3].

Воспалительные механизмы рассматриваются как важные регуляторы Rho-киназы. Воспалительные триггеры, такие как интерлейкин-1 и ангиотензин II, усиливают экспрессию и активацию Rho-киназы в гладкомышечных клетках человека как на белковом, так и на РНК-уровне. В этом процессе задействован сигнальный путь PKC/NF-κB. Помимо RhoA, в регуляции гиперреактивности участвуют ионные каналы (кальциевые каналы), G-белки (Gq/11 и Gα12/13) и ферменты, такие как протеинкиназа C^[3].

Эндотелиальные клетки играют ключевую роль в регуляции коронарного кровообращения, вырабатывая вазодилатирующие вещества: простациклин, эндотелиальный оксид азота и эндотелиальный гиперполяризующий фактор. При эндотелиальной дисфункции высвобождение этих веществ значительно снижается, что нарушает баланс между вазодилатацией и вазоконстрикцией и способствует развитию коронарного спазма. Однако эндотелиальная дисфункция вряд ли является первичной причиной спазма, поскольку она широко распространена среди пациентов, а коронарный спазм встречается лишь у небольшой их части^[3].

Накопленные данные свидетельствуют о том, что повышение коронарного вазомоторного тонуса ответственно за приступы СП. Коронарный тонус модулируется сокращением гладкомышечных клеток в ответ на различные стимулы и зависит от эндотелиальных и неэндотелиальных факторов. Нарушение регуляции тонуса препятствует адекватному притоку крови к миокарду в соответствии с потребностью в кислороде, что приводит к спонтанной транзиторной патологической вазоконстрикции. Коронарный кровоток модулируется тонусом сосудов, преимущественно в микроциркуляторном русле, и нарушение вазодилататорной способности микрососудов ведёт к расстройству резерва коронарного кровотока и индуцируемой ишемии. На коронарный резерв также могут влиять сердечно-сосудистые факторы риска и воспаление^[3].

Активность вегетативной нервной системы имеет важное значение для развития коронарных спазмов. Симпатические и парасимпатические нервные окончания с соответствующими рецепторами распределены в коронарных сосудах и находятся в динамическом равновесии, контролируя сокращение и расслабление сосудов. Исследования показывают, что повышение тонуса блуждающего нерва и гиперреактивность к адренергической стимуляции могут провоцировать вазоспазм, а симпато-вагальный дисбаланс играет роль в развитии ночных приступов. Это подтверждается способностью ацетилхолина и метахолина индуцировать коронарный спазм^[3].

Генетические факторы также вносят вклад в патогенез СП. Нарушение кодирования генетической информации может вмешиваться в транскрипцию и трансляцию вазодилатирующих веществ. В частности, изучается роль полиморфизмов гена эндотелиальной NO-синтазы, ключевого фермента в продукции оксида азота^[3].

Важную роль играют ионные нарушения и окислительный стресс. Увеличение количества внутриклеточных ионов кальция является существенной причиной повышения сосудистого тонуса. Магний конкурирует с кальцием за связывание с клеточной мембраной, снижая тонус сосудов, поэтому дефицит магния может быть важной причиной коронарных спазмов. Активные формы кислорода способны вызывать констрикцию коронарных артерий, повреждая сосудистый эндотелий и разрушая оксид азота. У пациентов с СП наблюдается дисбаланс между окислительным стрессом и антиоксидантной защитой. Курение, тесно связанное с СП, повышает уровень активных форм кислорода и снижает уровень оксида азота^[3].

Оценка истинной распространённости СП затруднена из-за ограниченного применения провокационных проб в клинической практике. Согласно данным Национального регистра сердечно-сосудистых данных Американского колледжа кардиологии, среди примерно 400 000 пациентов с подозрением на ишемическую болезнь сердца примерно у 39,2 % не было выявлено признаков обструктивного поражения коронарных артерий, что говорит о развитии у них СП. Этническая принадлежность существенно влияет на распространённость СП: у представителей восточноазиатских популяций, особенно японцев и корейцев, отмечается более высокая распространённость^[3].

Пациенты с СП обычно предъявляют жалобы на рецидивирующие эпизоды боли в груди. Клиническая картина СП имеет характерные особенности, отличающие её от классической стенокардии напряжения. Во-первых, приступы, как правило, не провоцируются физической нагрузкой или эмоциональным стрессом, а возникают в покое, преимущественно в ночное время или ранние утренние часы. Во-вторых, продолжительность болевого эпизода обычно составляет от 5 до 15 минут. В-третьих, наблюдается быстрый ответ на сублингвальный приём нитроглицерина^[3].

Симптоматика СП крайне гетерогенна: заболевание может протекать бессимптомно, проявляться типичными ангинозными приступами или же дебютировать тяжёлыми сердечно-сосудистыми событиями, такими как жизнеугрожающие аритмии, инфаркт миокарда и остановка сердца. При этом выраженность симптомов не всегда коррелирует с тяжестью ишемии. Более чем у половины пациентов с СП клинические проявления отсутствуют — это состояние расценивается как немая ишемия миокарда. В ряде случаев бессимптомный коронарный спазм может приводить к внезапным фатальным исходам^[3].

Специфичных методов лабораторной диагностики СП нет. С целью исключения сопутствующей патологии и дифференциальной диагностики проводятся клинический анализ крови, биохимический анализ крови, клинический анализ мочи, коагулограмма, анализы на тропонины I и T методом иммунохемилюминисцентного анализа крови^[7].

Холтеровское мониторирование электрокардиограммы: во время приступа стенокардии могут наблюдаться преходящие ишемические изменения, такие как подъём или депрессия сегмента ST, которые исчезают после купирования спазма, отрицательный зубец U, инверсия зубца P, а также желудочковая тахикардия^[2].

Коронарная ангиография с проведением провокационного спазм-теста является золотым стандартом диагностики СП. Эта процедура включает введение вазоактивных агентов, таких как ацетилхолин, эргоновин или метилэргоновин, для индукции спазма в контролируемых условиях^[2].

Оптическая когерентная томография обеспечивает детальную визуализацию стенки коронарной артерии. Этот метод позволяет выявлять редкие структурные изменения, такие как внутренние разрывы или отслоения, которые могут имитировать симптомы СП, что способствует постановке точного диагноза. Метод помогает в оценке эндотелиальной дисфункции, обнаруживая нарушения целостности эндотелия, которые могут быть не видны при ангиографии. Оптическая когерентная томография также даёт возможность исследовать микрососудистое русло на предмет патологии, предоставляя доказательства наличия микрососудистых спазмов, которые могут вносить вклад в клиническую картину СП^[2].

Внутрисосудистое ультразвуковое исследование обеспечивает детальное понимание структуры и патологии коронарной артерии, позволяя создавать поперечное сечение сосудистой стенки. Метод помогает выявлять структурные изменения, такие как утолщение и фиброз, ассоциированные с СП, и даже незначительные изменения эндотелиального слоя, которые могут быть не видны при коронарной ангиографии. Метод способствует дифференциации сужения, вызванного вазоспазмом, от стеноза, связанного с атеросклеротической бляшкой. Данный метод может применяться в сочетании с провокационными пробами для оценки изменений диаметра сосуда и структуры стенки во время и после эпизода спазма^[2].

Магнитно-резонансная томография сердца позволяет оценить коронарный кровоток и выявить участки сердечной мышцы, которые не получают адекватного кровоснабжения из-за стеноза или окклюзии коронарных артерий. Метод позволяет измерить резерв коронарного кровотока, и его снижение может указывать на нарушение функции коронарных артерий^[2].

Дифференциальная диагностика СП проводится со следующими заболеваниями^[4]:

• острый перикардит;
• стенокардия напряжения;
• тревожные расстройства;
• расслоение аорты;
• кокаиновая интоксикация;
• эзофагоспазм;
• гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;
• инфаркт миокарда;
• паническое расстройство;
• нестабильная стенокардия.

К возможным осложнениям СП относятся^[4]:

• аритмия;
• внезапная сердечная смерть;
• инфаркт миокарда.

Основой немедикаментозного лечения СП является модификация образа жизни и устранение факторов риска. Ключевое значение имеет информирование пациента о его заболевании, факторах риска и принципах лечения, что повышает приверженность терапии и позволяет пациенту своевременно распознавать симптомы обострения. Контроль массы тела достигается с помощью низкокалорийной диеты и регулярных физических нагрузок. Категорический отказ от курения, при необходимости с фармакологической поддержкой, является обязательным условием лечения. Контроль сопутствующих заболеваний включает достижение целевых уровней артериального давления (менее 140/90 мм рт. ст., при хорошей переносимости и возрасте до 64 лет — менее 130/80 мм рт. ст.) и гликемии (избегая гипогликемических состояний) с помощью диеты и, при необходимости, медикаментозной коррекции под наблюдением соответствующих специалистов^[4][7].

Основу лечения СП составляют антагонисты кальция, которые благодаря сосудорасширяющему действию эффективно купируют симптомы у подавляющего большинства пациентов и улучшают выживаемость без развития инфаркта миокарда. Препараты длительного действия рекомендуется принимать на ночь, поскольку приступы чаще возникают в ночное и утреннее время, а дозировка подбирается индивидуально до достижения терапевтического эффекта при минимуме побочных реакций. При недостаточной эффективности одного препарата возможно применение комбинации двух антагонистов кальция разных групп. Нитраты пролонгированного действия также эффективны для профилактики приступов, однако их длительное применение может приводить к развитию толерантности, поэтому они используются как дополнение к антагонистам кальция при неадекватном ответе на терапию. Никорандил, обладающий свойствами нитрата и активатора калиевых каналов, также подавляет вазоспастические приступы. Бета-адреноблокаторы, особенно неселективные, противопоказаны, так как могут усугублять течение заболевания, усиливая спазм. В особых клинических ситуациях селективные бета-блокаторы допустимо применять только в сочетании с антагонистами кальция. Имеются данные о положительном эффекте флувастатина, гуанетидина, клонидина и цилостазола у пациентов, получающих антагонисты кальция^[4][7].

В целом, при условии адекватного лечения долгосрочный прогноз для пациентов с вазоспастической стенокардией является благоприятным. В течение пяти лет лишь у 25 % пациентов развивается инфаркт миокарда. Факторами, независимо определяющими выживаемость без инфаркта, служат наличие и тяжесть предшествующего коронарного стеноза, количество сосудов с гиперреактивностью или спазмом, а также применение антагонистов кальция. У половины пациентов с СП симптомы сохраняются, причём в течение первых трёх лет после начала заболевания у половины больных наблюдаются рецидивирующие приступы даже на фоне проводимой терапии. Развитие аритмий во время эпизодов СП ассоциировано с неблагоприятным прогнозом, главным образом в связи с риском фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти^[4].

Пациенты с СП находятся по наблюдением у врача-кардиолога. Контрольные осмотры проводятся не реже двух раз в год, при этом выполняется сбор анамнеза, физикальное исследование, общеклинические и биохимические анализы крови с определением холестерина липопротеидов низкой плотности не реже двух раз в год. Ежегодно проводятся регистрация электрокардиограммы в покое, эхокардиография, рентгенография органов грудной клетки и дуплексное сканирование сонных артерий. При появлении новых или обострении старых симптомов показана консультация кардиолога, который также решает вопрос о необходимости нагрузочных проб, неинвазивных визуализирующих исследований и коронарной ангиографии^[7].

Специфическая профилактика стенокардии Принцметала заключается в устранении триггерных факторов: категорический отказ от курения, избегание переохлаждений, контроль ночного апноэ. Всем пациентам со стабильной ИБС рекомендуется ежегодная сезонная вакцинация против гриппа, особенно настоятельно лицам пожилого возраста, для профилактики повторных сердечно-сосудистых осложнений и улучшения качества жизни^[7].