Гемолитическая болезнь плода

Первое описание случая, напоминающего ГБП, датируется 1609 годом, однако лишь в 1932 году врачи связали тяжёлый гемолиз с развитием водянки плода, послеродовой желтухи и ядерной желтухи. Истинная причина оставалась неизвестной до 1940 года, когда Ландштейнер и Винер открыли систему групп крови, а в 1941 году Левайн доказал, что иммунной мишенью является антиген резуса-фактора, и что материнские антитела класса IgG способны проникать через плаценту, вызывая гемолиз эритроцитов плода. В 1961 году Финн показал, что эритроциты плода циркулируют в кровотоке резус-отрицательных матерей, и предложил введение пассивного анти-D-иммуноглобулина для ускоренного удаления этих клеток, а в 1963 году Фреда создал первый специфический препарат иммуноглобулина. С тех пор эта профилактическая тактика спасла миллионы жизней во всем мире^[5].

Формы ГБП по характеру иммунологического конфликта между кровью матери и плода^[3]:

• несовместимость по резус-фактору;
• несовместимость по другим антигенам эритроцитов;
• несовместимость по системе АВО.

Формы ГБП по тяжести анемии и наличию водянки плода^[3]:

• умеренная анемия;
• тяжёлая анемия;
• тяжёлая анемия с водянкой плода.

Формы ГБП по уровню гемоглобина у плода^[3]:

• лёгкая анемия — дефицит гемоглобина до 20 г/л по сравнению со средними значениями для данного срока (НЬ <0,84 Мом);
• умеренная анемия — дефицит гемоглобина 20—70 г/л (НЬ <0,65 Мом);
• тяжёлая анемия — дефицит гемоглобина более 70 г/л (НЬ <0,55 Мом).

Этиологической основой ГБП служит иммунологический конфликт, возникающий при несовместимости крови матери и плода по эритроцитарным антигенам. Механизм запускается, когда чужеродные для матери антигены плода (чаще всего RhD при резус-отрицательной матери и резус-положительном плоде) проникают через плаценту в её кровоток, вызывая сенсибилизацию и выработку материнских IgG. Достаточно всего 0,1 мл фетальной крови для развития аллоиммунизации, которая в 1—2 % случаев связана с антенатальным кровотечением, а в остальном обусловлена физиологическими микротрансфузиями. Аналогичный механизм действует при АВО-несовместимости (чаще всего 0(I) группа у матери и A(II) или B(III) у плода), а также при редких конфликтах по системам Келл, Даффи, Кидд, MNSs и другим, где мишенью служат отсутствующие у матери антигены на эритроцитах плода^[3][4][6].

ГБП развивается, когда плод наследует от отца эритроцитарный антиген, отсутствующий у матери. В ответ на этот чужеродный антиген иммунная система матери вырабатывает антитела класса IgG, которые проникают через плаценту. Эти антитела связываются с антигенами на поверхности эритроцитов плода, после чего клетки распознаются макрофагами селезёнки и печени и разрушаются путём иммуноопосредованного гемолиза. Тяжесть процесса зависит от того, на каком сроке начинается экспрессия данного антигена, а также от иммуногенности антигена и типа антител. За исключением АВО-несовместимости, для развития ГБП необходима предварительная сенсибилизация — первичный контакт иммунной системы матери с чуждым антигеном. При первом попадании образуются IgM-антитела, которые не проходят через плаценту, однако при повторном контакте иммунная память обеспечивает быструю выработку патогенных IgG, способных проникать к плоду. Сенсибилизация может произойти при предыдущей беременности, родах, выкидышах, абортах, инвазивных пренатальных вмешательствах, фетоматеринских кровотечениях, а также при переливании крови или контакте с иглами^[4][5].

В ответ на разрушение эритроцитов у плода активируется внекостномозговое кроветворение — в печени и селезёнке начинается продукция новых эритроцитов. При лёгкой степени гемолиза эта компенсация достаточна. При тяжёлом разрушении клеток развивается выраженная анемия и гипоксия тканей, что приводит к полиорганной дисфункции, сердечной и печёночной недостаточности. Снижение онкотического давления из-за печёночной недостаточности в сочетании с повышением венозного давления при сердечной недостаточности приводит к генерализованному отёку и асциту — состоянию, известному как водянка плода, с очень высокой перинатальной смертностью^[3][5].

Разрушение эритроцитов сопровождается высвобождением билирубина. Внутриутробно избыток билирубина выводится через плаценту и обезвреживается материнской печенью, поэтому желтуха у плода не развивается. Однако после рождения незрелая печень новорождённого не способна в полной мере конъюгировать непрямой билирубин из-за низкой активности фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы. При массивном гемолизе накопление непрямого билирубина достигает критических значений, и он проникает через гематоэнцефалический барьер, вызывая необратимое повреждение базальных ганглиев — билирубиновую энцефалопатию (ядерную желтуху) с тяжёлыми неврологическими последствиями или летальным исходом^[4][5].

Общемировая распространённость ГБП по всем причинам составляет 1695 случаев на 100 000 живорождённых. АВО-несовместимость встречается примерно в 20 % беременностей, однако лишь у 1 % таких новорождённых развивается ГБП. В Российской Федерации ГБП выявляется у 0,6—1 % младенцев, и, несмотря на многолетнее применение профилактических мер, частота резус-изоиммунизации пока не демонстрирует устойчивого снижения. Перинатальная смертность при этой патологии составляет 0,037 промилле, а по данным официальной статистики за 2023 год, диагноз был установлен у 1,2 % родившихся детей, при этом летальность достигает 0,22 %^[3][4].

Дифференциальная диагностика ГБП проводится со следующими заболеваниями^[4][7]:

• острый анемический синдром;
• дефицит галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы (галактоземия);
• парвовирусная инфекция В19;
• трепетание предсердий;
• опухоли сердца;
• цитомегаловирусная инфекция;
• водянка плода неиммунного генеза;
• гипотиреоз у плода;
• врождённый сифилис;
• токсоплазмоз;
• тирозинемия;
• гемоглобин Барта;
• мутация альфа-глобиновой цепи;
• фето-фетальный трансфузионный синдром;
• сфероцитоз;
• микроангиопатическая гемолитическая анемия;
• наследственные ферментопатии;
• хроническая фетоматеринская трансфузия;
• альфа-талассемия.

К возможным осложнениям ГБП относятся:

• аритмия;
• сердечная недостаточность;
• остановка сердца;
• гипергепаринизация;
• реакция «трансплантат против хозяина»;
• бактериальная инфекция;
• цитомегаловирусная инфекция;
• ВИЧ-инфекция;
• гепатит;
• малярия;
• ацидоз;
• гипокальциемия;
• гипогликемия;
• гиперкалиемия;
• гипернатриемия;
• эмболизация;
• тромбоз;
• некротизирующий энтероколит;
• гипотермия;
• билирубиновая энцефалопатия.

Медикаментозных методов эффективной терапии резус-изоиммунизации и ГБП не существует. Десенсибилизирующая терапия, иммунотерапия, плазмаферез и другие подобные вмешательства не применяются, так как лишь ведут к потере времени и прогрессированию заболевания. Основным методом лечения тяжёлых форм ГБП служат внутриутробные внутрисосудистые переливания отмытых эритроцитов плоду, которые могут проводиться многократно. Последнее переливание обычно выполняют на 35—36 неделе, что позволяет отсрочить родоразрешение до 37 недель и снизить вероятность развития осложнений, связанных с недоношенностью. При проведении переливания или при планировании родоразрешения до 34 недель однократно проводят профилактику респираторного дистресс-синдрома сурфактантом. Срок и способ родоразрешения определяют индивидуально с учётом акушерского анамнеза и состояния плода. При тяжёлой анемии, отёчной форме ГБП или после внутриутробных переливаний предпочтение отдаётся кесареву сечению, чтобы избежать травматизации и дистресса плода в родах^[3].

В неонатальном периоде лечение направлено на коррекцию гипербилирубинемии и анемии. Основным методом служит фототерапия (свет с длиной волны 460—490 нм, предпочтительно двойная), которую начинают по номограмме с учётом почасового возраста, концентрации билирубина и факторов риска нейротоксичности (недоношенность, низкая концентрация альбумина, гемолиз, сепсис, нестабильность состояния). При неэффективности фототерапии или при угрозе билирубиновой энцефалопатии проводят заменное переливание крови (антиген-отрицательными эритроцитами), предварительно оценивая концентрацию альбумина как фактор риска. При отёчной форме в родах может потребоваться экстренная трансфузия, дренирование выпотов и респираторная поддержка. Внутривенное введение иммуноглобулина новорождённому рассматривают при сохраняющемся росте концентрации билирубина на фоне интенсивной фототерапии, однако его эффективность окончательно не подтверждена. Другие препараты (фенобарбитал, металлопорфирины и др.) не рекомендованы к применению^[4].

Общий прогноз при ГБП благоприятный при условии своевременного выявления и начала лечения. Хотя задержка в оказании помощи может привести к необратимым неврологическим нарушениям, это случается редко благодаря прогрессу в мониторинге и профилактике ГБП. При последующих беременностях у женщин с уже имевшей место аллоиммунизацией прогноз зависит от успешности вмешательств, направленных на предотвращение развития водянки плода^[4].

Дети после перенесённой ГБП нуждаются в диспансерном наблюдении педиатра и неонатолога. Объём и частота контрольных обследований определяется индивидуально^[4].

Профилактика резус-изоиммунизации подразделяется на неспецифическую и специфическую. Неспецифические меры включают информирование резус-отрицательных пациенток о важности сохранения беременности и недопустимости абортов, а также возможность использования преимплантационного генетического тестирования для отбора резус-отрицательных эмбрионов у женщин с отягощённым анамнезом по ГБП. Специфическая антенатальная профилактика заключается в однократном внутримышечном введении антирезусного иммуноглобулина резус-отрицательным беременным без антител в сроке 28—30 недель. Дополнительное введение препарата показано при любых потенциально сенсибилизирующих событиях: инвазивных пренатальных вмешательствах, кровотечениях, гематомах, абдоминальной травме или повороте плода^[3].

Постнатальная профилактика проводится после родов только в том случае, если новорождённый имеет резус-положительную кровь. Препарат вводят матери внутримышечно в первые 72 часа после родоразрешения. При значительном объёме фетоматеринского кровотечения (например, при отслойке плаценты или кесаревом сечении) дозу удваивают. Если профилактика не была проведена в срок, её возможно выполнить до 10-х суток послеродового периода. Также введение иммуноглобулина обязательно при прерывании беременности, антенатальной гибели плода или внематочной беременности^[3].