Анемия Фанкони

АФ впервые описал шведский педиатр Гвидо Фанкони в 1927 году, наблюдая трёх братьев с макроцитозом, панцитопенией и аномалиями телосложения. Впоследствии у других пациентов также отмечалось сочетание врождённых дефектов с апластической анемией. В 1960-х годах исследования показали, что клетки людей с АФ накапливают двунитевые разрывы ДНК. Это открытие позволило диагностировать заболевание у пациентов с нетипичными симптомами и подтвердило высокую генетическую гетерогенность синдрома^[2].

Этиологически АФ представляет собой генетически гетерогенное заболевание, в основе которого лежат мутации, нарушающие работу системы репарации двуцепочечных разрывов ДНК. Заболевание наследуется преимущественно аутосомно-рецессивно (более 99 % случаев), однако существуют и другие формы: около 2 % случаев имеют Х-сцепленный рецессивный тип (ген FANCB), а также описан редкий аутосомно-доминантный подтип, связанный с геном FANCR (RAD51). Каждый пациент является гомозиготным или компаунд-гетерозиготным носителем мутаций в одном из генов, ответственных за развитие патологии. Патогенные аллели разнообразны и включают точковые мутации, дупликации, делеции и нарушения сплайсинга. Идентифицировано более 23 генов комплементарных групп (FANC), вовлечённых в патогенез. К числу клонированных генов относятся FANCA, B, C, D1 (BRCA2), D2, E, F, G (XRCC9), I, J (BRIP1), L, M, N (PALB2), O (RAD51C) и P (SLX4). Некоторые из них были известны ранее как самостоятельные онкосупрессоры: FANCD1 (BRCA2), FANCG (XRCC9), FANCJ (BRIP1), FANCN (PALB2), FANCO (RAD51C) и FANCP (SLX4)^[3][4].

Патогенез АФ обусловлен генетическим дефектом, ведущим к неспособности клеток эффективно восстанавливать повреждения ДНК, что проявляется хромосомной нестабильностью. В основе заболевания лежат биаллельные мутации в генах, кодирующих белки так называемого «core-комплекса», что приводит к дисфункции всего сигнального пути при АФ. Основные патофизиологические процессы затрагивают ключевые механизмы репарации ДНК: гомологичную рекомбинацию, эксцизионную репарацию нуклеотидов, мутагенный трансляционный синтез и альтернативное соединение концов. Кроме того, белки, кодируемые указанными генами, участвуют в стабилизации репликативных вилок и регуляции цитокинеза. Главная физиологическая роль этих белков — поддержание целостности генома и репликативного потенциала клетки, в первую очередь за счёт репарации внутринитевых сшивок ДНК, которые препятствуют разделению цепей. При генетических дефектах клетки теряют способность к правильной репарации, что ведёт к геномной нестабильности. Клинически это проявляется прогрессирующей панцитопенией (предположительно, из-за избирательной гибели стволовых клеток CD34+ в костном мозге), повышенной чувствительностью к цитотоксическим агентам и ультрафиолету, спонтанным деформациям и высокой предрасположенностью к злокачественным новообразованиям, включая плоскоклеточный рак кожи головы и шеи, ассоциированный с вариантами гена FANCA^[4].

АФ представляет собой очень редкий тип анемии. В среднем заболевание встречается у одного из 136 000 новорождённых, при этом показатели варьируют от одного случая на 100 000 до одного на 250 000 рождений. Согласно данным европейских регистров, распространённость АФ составляет всего 4-7 случаев на миллион живорождённых. Заболевание выявляется у представителей всех рас, однако его частота выше в определённых популяциях. Среди южноафриканцев, народов Африки к югу от Сахары и испанских цыган (гитанос) показатель составляет один случай на 40 000 рождений. У евреев-ашкенази в США отмечается более высокая частота носительства — один случай на 100 человек, а частота рождаемости детей с АФ составляет приблизительно один случай на 30 000 живорождённых. Наблюдается незначительное преобладание среди мужского населения по сравнению с женским^[4].

Общие клинические симптомы АФ включают одышку, боль в груди, головокружение и повышенную утомляемость. Кроме того, в анамнезе часто отмечаются носовые кровотечения, петехии и чрезмерная кровоточивость из области ран, что обусловлено тромбоцитопенией. Риск рецидивирующих инфекций возрастает с тяжестью лейкопении, что проявляется лихорадкой и гриппоподобными заболеваниями. В некоторых случаях регистрируется низкая масса тела при рождении, а при развитии онкологических заболеваний возможно резкое снижение веса^[4].

Примерно у 75 % пациентов с АФ выявляются врождённые аномалии развития. При физикальном обследовании может отмечаться низкорослость, а также пятна гиперпигментации кожи цвета кофе с молоком более чем у половины пациентов. Структурные аномалии конечностей встречаются достаточно часто. Наиболее распространённые аномалии верхних конечностей включают отсутствие, раздвоение, наличие дополнительного, низкое расположение, короткий или гипопластичный большой палец, отсутствие или гипоплазию лучевых костей и дисплазию локтевой кости. Аномалии нижних конечностей включают полидактилию, короткие пальцы стоп, косолапость, плоскостопие, дисплазию тазобедренного сустава, аномалии бедренной кости и остеому бедра. Другие скелетные аномалии представлены пороками развития головы и лица: микроцефалия и гидроцефалия, лобные выступы, уплощение головы, микрогнатия, покатый лоб, перепончатая и короткая шея, низкая линия роста волос, расщелина позвоночника, сколиоз, аномалии рёбер и добавочные позвонки. Гипогонадизм часто встречается у обоих полов и включает недостаточное развитие гениталий, неопущение и отсутствие яичка, фимоз, гипоспадию, микропенис и атрезию влагалища. Другие аномалии включают изменения со стороны органа зрения: эпикантус, проптоз, птоз, катаракту, слепоту, эпифору, а также аномалии ушей, такие как отсутствие барабанных перепонок, маленькие или большие ушные раковины и атрезию слухового прохода. Желудочно-кишечные аномалии встречаются реже и включают атрезию ануса, трахеопищеводный свищ, атрезию кишечника, дивертикул Меккеля, мегаколон, аденому печени и пупочную грыжу. Может возникать нарушение проксимального канальцевого транспорта в почках, однако, в отличие от синдрома Фанкони, первичного поражения клубочков не отмечается. Со стороны сердца возможны дефекты межжелудочковой перегородки^[4][5].

Клинический анализ крови: характерна панцитопения. В некоторых случаях возможно развитие изолированной лейкоцитопении или тромбоцитопении до развития панцитопении. Также возможно повышение концентрации фетального гемоглобина^[3].

Гистологическое исследование биоптата костного мозга: определяются гипоклеточность, аплазия с жировым костным мозгом и отсутствие миелоидных, эритроидных и мегакариоцитарных ростков кроветворения. При миелодиспластическом синдроме отмечаются гипо- или гипергранулярность, гипопигментация миелоидных предшественников, гипо- или гиперлобулированные мегакариоциты. При лейкозной трансформации наблюдаются клональные аномалии^[4].

Молекулярно-генетический анализ крови методом секвенирования: позволяет выявить характерные мутации^[3][4].

Рентгенография костей скелета: позволяет выявить размер и тип костных дефектов; на рентгенограмме черепа может определяться симптом «частокола»^[4].

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости используется для оценки аномалий печени и почек^[4].

Магнитно-резонансная томография имеет решающее значение для выявления аномалий центральной нервной системы, таких как отсутствие мозолистого тела, гипоплазия мозжечка и гипофиза^[4].

Дифференциальная диагностика АФ проводится со следующими заболеваниями^[3][4]:

• приобретённая апластическая анемия;
• острый миелоидный лейкоз;
• синдром Блума;
• анемия Даймонда — Блекфена;
• синдром Дубовица;
• врождённый дискератоз;
• синдром Холта — Орама;
• синдром Ротмунда — Томсона;
• синдром Секкеля;
• ассоциация VACTERL;
• синдром Вернера;
• иммунные панцитопении;
• внутриутробные вирусные инфекции;
• тератогенные воздействия;
• миелодиспластический синдром;
• синдром Пирсона;
• синдром Швахмана — Даймонда;
• синдром тромбоцитопении с отсутствием лучевой кости;
• пароксизмальная ночная гемоглобинурия;
• атаксия-телеангиэктазия;
• синдром Неймегена.

Основными осложнениями АФ являются апластическая анемия, миелодиспластический синдром, острый миелоидный лейкоз и специфические солидные опухоли. Дефекты генов пути Фанкони, отвечающих за репарацию ДНК и контроль клеточного цикла, приводят к неконтролируемой пролиферации клеток и повышенной чувствительности к химиопрепаратам, вирусам и радиации. Риск развития миелодиспластического синдрома у пациентов в 6000 раз выше по сравнению с общей популяцией. Острый миелоидный лейкоз встречается в 700 раз чаще. Отмечается 50-кратное повышение риска плоскоклеточных карцином головы, шеи, верхней трети пищевода, а также рака вульвы, ануса и шейки матки. Эндокринные осложнения включают дефицит гормона роста с низкорослостью, гипотиреоз (примерно у 60 % пациентов), дисфункцию надпочечников, нарушения толерантности к глюкозе, дислипидемию и бесплодие вследствие гипогонадизма. Терапия андрогенами может вызывать доброкачественные и злокачественные опухоли печени, а также пелиоз печени. АФ также может осложнять течение беременности^[4].

Лечение АФ требует мультидисциплинарного подхода и включает несколько направлений терапии^[4]:

• поддерживающая терапия: основой поддерживающей терапии являются гемотрансфузии. Трансфузии эритроцитарной массы и тромбоцитов обеспечивают быстрый клинический эффект. При этом следует избегать переливаний крови от родственников из-за риска аллоиммунизации и реакции трансплантат против хозяина. Для коррекции лейкопении применяются гранулоцитарные колониестимулирующие факторы, однако их использование ограничено пациентами с тяжёлой нейтропенией;
• трансплантация гемопоэтических стволовых клеток является единственным методом, позволяющим достичь излечения апластической анемии и предотвратить развитие миелодиспластического синдрома. Наиболее предпочтительна трансплантация костного мозга от HLA-совместимого сиблинга. В современных протоколах используются режимы кондиционирования пониженной интенсивности. Трансплантация показана пациентам с тяжёлым миелодиспластическим синдромом, лейкозом или при неэффективности других методов лечения, однако она доступна не всем пациентам. Ведутся исследования альтернативных подходов с использованием аутологичных трансплантатов для предотвращения реакции трансплантат против хозяина, в том числе с применением методов геномного редактирования для коррекции мутаций в генах FANC.
• гормональная терапия: андрогенная терапия рассматривается у пациентов, которым не показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Андрогены стимулируют пролиферацию гемопоэтических стволовых клеток, однако не обеспечивают излечения. Наиболее выраженный эффект наблюдается в отношении эритроцитарного ростка, в то время как тромбоциты и лейкоциты отвечают хуже. Пациенты с тяжёлой гипоплазией костного мозга часто демонстрируют недостаточный ответ на андрогены. Терапия андрогенами может использоваться у детей в качестве моста к трансплантации или у пациентов, которым трансплантация противопоказана;
• хирургические вмешательства выполняются для коррекции структурных аномалий. Ранняя коррекция пороков развития кисти необходима для предотвращения функциональных нарушений. Также могут потребоваться операции по поводу врождённых пороков сердца, трахеопищеводных свищей, атрезии ануса и онкологических заболеваний;
• генная терапия представляет собой развивающееся направление лечения, основанное на замене аномального гена нормальным. Имеются исследования о возможной эффективности коррекции дефекта в стволовых клетках CD34+, однако метод пока не обеспечивает полного восстановления функции.

Прогноз при АФ в целом неблагоприятный. Основной причиной летальности является тяжёлая апластическая анемия, которая при отсутствии своевременной диагностики приводит к смерти пациентов в возрасте до 10 лет. Многие дети погибают от бактериальных и грибковых инфекций на фоне панцитопении. В развитых странах отмечается увеличение выживаемости благодаря снижению смертности от геморрагических и инфекционных осложнений. Однако увеличение продолжительности жизни до взрослого возраста сопровождается повышением риска развития злокачественных новообразований. У большинства пациентов в конечном итоге развивается острый миелоидный лейкоз или миелодиспластический синдром. Согласно данным небольших исследований, частота рецидивов после трансплантации составляет около 16 %, а частота отторжения трансплантата — также 16 %. Прогноз также отягощается наличием сопутствующих врождённых пороков развития, включая задержки развития, патологию почек и микроцефалию^[4].

Пациенты с АФ нуждаются в диспансерном наблюдении гематолога. Объём и частота диспансерных обследований определяется индивидуально^[6]

Специфическая профилактика не разработана.