Метгемоглобинемия

Метгемоглобин был впервые описан Феликсом Гоппе-Зейлером в 1864 году. В 1891 году был зарегистрирован случай транзиторной лекарственно-индуцированной МГ. В конце 1930-х годов МГ была признана предсказуемым побочным эффектом применения сульфаниламидов, и для лечения развивающегося цианоза был рекомендован метиленовый синий. В 1948 году у шести пациентов из двух семей с идиопатической МГ был выявлен дефект фермента, кодируемого геном CYB5R3. Этот дефект вызывал цианоз при отсутствии сердечно-сосудистых и лёгочных заболеваний^[2].

• Врождённая (наследственная) метгемоглобинемия:
  • тип I: дефект фермента проявляется исключительно в эритроцитах;
  • тип II: дефект фермента экспрессируется во всех клетках организма.
• Приобретённая (экзогенная) МГ: возникает вследствие воздействия химических веществ или лекарственных средств, обладающих прямым или опосредованным окисляющим действием на гемоглобин. Данная форма является наиболее распространённой^[3].

МГ может развиваться вследствие врождённых или приобретённых патологических процессов. Врождённые формы заболевания обусловлены либо аутосомно-рецессивными дефектами фермента цитохром b5 редуктазы (кодируется геном CYB5R3), либо аутосомно-доминантными мутациями в генах глобинов, известными как M-гемоглобинопатии^[3].

Врождённая МГ I типа характеризуется тем, что дефект цитохром b5 редуктазы проявляется исключительно в эритроцитах. При врождённой МГ II типа ферментативный дефект экспрессируется во всех клетках организма. Оба типа вызваны мутацией в гене CYB5R3^[3].

M-гемоглобинопатии представляют собой группу заболеваний с мутациями, которые обычно возникают в альфа- или бета-цепях гемоглобина. Эти мутации облегчают окисление железа до трёхвалентного состояния (Fe³⁺). Описано несколько вариантов гемоглобина M (Бостон, Форт-Рипли, Хайд-Парк, Ивате, Канкаки, Осака, Саскатун)^[3].

Приобретённая МГ, которая встречается значительно чаще, является результатом воздействия веществ, вызывающих прямое или опосредованное окисление гемоглобина. Это воздействие приводит к образованию метгемоглобина в количестве, превышающем способность организма восстанавливать железо в гемоглобине до двухвалентного состояния. Приобретённая МГ может быть вызвана следующими факторами^[3][4]:

• органические и неорганические нитриты и нитраты;
• местные анестетики (бензокаин, лидокаин, прилокаин), особенно при повреждениях слизистой оболочки, недиагностированном дефиците метгемоглобинредуктазы или передозировке;
• сульфат меди;
• органические соединения (хлорит натрия, карбонат аммония, 2,4-динитрофенол);
• противомалярийные препараты (хлорохин);
• противоопухолевые средства (циклофосфамид, ифосфамид, флутамид);
• анальгетики и антипиретики (ацетаминофен, ацетанилид, фенацетин, целекоксиб);
• снотворные препараты (зопиклон);
• гербициды и инсектициды;
• диагностические средства (метиленовый синий в высоких дозах или у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, индиго кармин);
• антисептики (резорцин);
• противорвотные препараты (метоклопрамид);
• антибиотики (сульфониламиды, нитрофураны, парааминосалициловая кислота);
• промышленные и бытовые агенты (аниловые красители, нитробензол, нафталин, аминофенол, нитроэтан).

Метгемоглобин образуется при окислении гемоглобина, когда железо переходит из нормального двухвалентного состояния (Fe²⁺) в трёхвалентное (Fe³⁺). Любой из четырёх атомов железа в молекуле гемоглобина, находящийся в форме Fe³⁺, теряет способность связывать кислород. Присутствие трёхвалентного железа вызывает аллостерические изменения молекулы, которые смещают кривую диссоциации кислорода влево. Это смещение приводит к повышенному сродству двухвалентного железа к кислороду и, как следствие, нарушению высвобождения кислорода в ткани. Конечным результатом этих изменений является снижение доставки кислорода и развитие тканевой гипоксии^[3].

При M-гемоглобинопатиях мутация в гене, кодирующем один из глобиновых белков, обычно приводит к замене аминокислоты на тирозин. Эта мутация стабилизирует железо в трёхвалентном состоянии (Fe³⁺). Пациенты с этим состоянием обычно имеют концентрацию метгемоглобина от 15 % до 30 % и остаются бессимптомными^[3].

Альтернативный путь восстановления метгемоглобина осуществляется через функцию метгемоглобин-редуктазы. Этот фермент использует НАДФ, образующийся под действием глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в гексозомонофосфатном шунте. В нормальных физиологических условиях НАДФ-метгемоглобин-редуктаза вносит незначительный вклад в восстановление метгемоглобина, но при окислительном стрессе функция этого альтернативного пути восстановления может быть усилена присутствием экзогенных доноров электронов, таких как метиленовый синий^[3].

Врождённая форма, обусловленная дефицитом цитохром b5 редуктазы, является крайне редкой с неизвестной точной распространённостью. Повышенная частота заболевания отмечается среди отдельных этнических групп: сибирских якутов, атабасков, эскимосов и навахо. Приобретённая форма встречается значительно чаще, но также относится к редким патологиям. Согласно систематическому обзору, примерно две трети случаев лекарственно-индуцированной МГ связаны с применением местных анестетиков, преимущественно бензокаина^[3].

МГ может протекать в острой или хронической форме, а её симптомы зависят от скорости образования метгемоглобина. Большинство пациентов с врождённой формой заболевания остаются бессимптомными, тогда как при приобретённой МГ, вызванной воздействием лекарств или токсинов, могут наблюдаться тяжёлые проявления^[5].

Симптомы у пациентов с приобретённой МГ возникают вследствие острого нарушения доставки кислорода к тканям. При концентрации метгемоглобина менее 20 % симптомы обычно отсутствуют. При превышении концентрации более 20 % могут развиваться ранние признаки: бледность кожи, головокружение, головная боль, тахикардия, повышенная утомляемость, одышка и вялость. Кровь при этом приобретает характерный «шоколадно-коричневый» оттенок. При концентрации метгемоглобина выше 30 % состояние становится тяжёлым — появляются цианоз, угнетение дыхания, нарушение сознания, кома, шок и судороги. Более высокие уровни без лечения могут привести к летальному исходу^[5].

Диагноз подтверждается с помощью анализа газового состава артериальной или венозной крови с проведением СО-оксиметрии, которая позволяет определить спектр гемоглобина и установить концентрацию и процентное содержание метгемоглобина^[3].

Молекулярно-генетический анализ: при врождённой форме характерно выявление мутации в гене CYB5R3 посредством полимеразной цепной реакции^[1].

Дифференциальная диагностика проводится со следующими состояниями:

• анемия;
• бронхиальная астма;
• застойная сердечная недостаточность;
• цианотический врождённый порок сердца;
• периферический цианоз;
• полицитемия;
• сульфгемоглобинемия;
• акродерматит;
• аргирия.

Осложнения МГ, в основном обусловленные гипоксией, варьируют в зависимости от типа заболевания и могут включать судороги, кому, инфаркт миокарда и летальный исход. У пациентов с множественными сопутствующими заболеваниями могут развиться осложнения даже при более низком проценте метгемоглобина^[6].

Первоочередной мерой является прекращение контакта с агентом, вызвавшим МГ. Проводится инфузионная терапия и кислородная поддержка. При необходимости обеспечивается кардиопульмональная поддержка с искусственной вентиляцией лёгких и применением вазопрессоров^[1].

Основным средством снижения уровня метгемоглобина является метиленовый синий, который действует как акцептор электронов, способствуя восстановлению трёхвалентного железа до двухвалентного состояния. Однако у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы применение метиленового синего противопоказано, так как может вызвать гемолиз и парадоксальное усиление МГ. В таких случаях, а также при неэффективности основной терапии, рассматриваются альтернативные варианты лечения^[1]:

• аскорбиновая кислота (витамин С) обладает способностью непосредственно восстанавливать метгемоглобин, однако скорость этой реакции недостаточна для экстренной коррекции состояния. Она применяется преимущественно в случаях, когда использование метиленового синего невозможно^[1];
• роль N-ацетилцистеина в лечении МГ окончательно не определена. Исследования показывают его способность усиливать восстановительные процессы и повышать уровень внутриклеточного глутатиона^[1];
• в рефрактерных случаях применяют заменное переливание крови, гемодиализ и гипербарическую оксигенацию. Выбор тактики лечения определяется тяжестью состояния пациента, причиной МГ и наличием сопутствующих заболеваний^[1].

Продолжительность жизни при МГ I типа не снижается, тогда как при МГ II типа значительно сокращается и сопровождается тяжёлыми осложнениями (неврологические и психические нарушения, задержка роста). Приобретённая МГ обычно имеет острое течение и может представлять угрозу для жизни и сопровождаться другими осложнениями, такими как гемолитическая анемия при лекарственно-индуцированной форме заболевания. Исход МГ в целом благоприятен при случаях средней тяжести, которые хорошо поддаются терапии. Однако при тяжёлых формах заболевания прогноз напрямую зависит от степени гипоксического повреждения органов-мишеней^[6].

Не разработано.

Не разработана.