Неонатальный холестаз

Основные группы причин развития неонатального холестаза подразделяют на: 1) заболевания печени и желчевыводящих путей (врождённые аномалии развития, нарушения синтеза и транспорта компонентов желчи, метаболические заболевания и др.) и 2) внепечёночные заболевания и патологические состояния (тяжёлая перинатальная патология, внутриутробные инфекции и др.)^[1][3].

К первой группе причин относят атрезию желчевыводящих путей, гипоплазию внутрипечёночных желчных протоков (синдромальную (синдром Алажилля) и несиндромальную формы), кисту холедоха, неонатальный (врождённый, фетальный) гепатит, прогрессирующий семейный внутрипечёночный холестаз, ферментопатии с нарушением синтеза жёлчных кислот. Наследственные заболевания печени у новорождённых являются одной из наиболее частых причин неонатального холестаза^[1][4][5].

Среди инфекций, которые могут привести к развитию холестаза у новорождённых, выделяют вирусные инфекции (вызванные вирусом простого герпеса, цитомегаловирусом, краснухой), бактериальные инфекции (бактериальный сепсис, инфекции мочевой системы), паразитарные инфекции (токсоплазмоз и др.). Причинами неонатального холестаза, не связанного с болезнями печени, могут быть длительное парентеральное питание и синдром сгущения желчи в жёлчных протоках, который наиболее распространён у младенцев с муковисцидозом^[1][2].

К метаболическим причинам развития холестаза относят различные врождённые нарушения метаболизма (нарушения липидного обмена и обмена жёлчных кислот, галактоземия, тирозинемия, дефицит альфа-1-антитрипсина, митохондриальные нарушения и др.)^[2][3].

В основе патогенеза нарушений желчеоттока и холестаза у новорождённых детей лежит повышенное образование билирубина, жёлчных кислот и других компонентов желчи, сопровождающееся сниженной способностью их выведения из организма вследствие незрелости печёночно-кишечной циркуляции^[1][2].

В результате неадекватного поступления желчи в желудочно-кишечный тракт происходит нарушение всасывания жиров и жирорастворимых витаминов (A, D, E и K), что может привести к гиповитаминозу, неполноценному питанию и нарушению роста^[2].

Низкая холекинетическая активность жёлчных кислот, относительная незрелость ферментных систем печени (участвующих в транспорте и экскреции компонентов желчи), высокая проницаемость межклеточных соединений, уменьшение выделения желчи и повышенная реабсорбция компонентов желчи в кишечнике у новорождённых детей приводят к замедлению желчеоттока и повышению содержания жёлчных кислот и других компонентов желчи в крови. Развитие механизмов образования и выделения желчи достигает уровня взрослого человека к 3—6 месяцам жизни^[1].

При неонатальном холестазе, обусловленном внепечёночными причинами, происходит нарушение экскреции желчи в результате морфофункциональной незрелости печени и воздействия патологических и ятрогенных факторов. В механизме развития холестаза при таких состояниях играют роль гипоксия и ишемия гепатобилиарной системы, гипоперфузия желудочно-кишечного тракта, метаболический ацидоз, нарушения функции сердечно-сосудистой системы и др. К нарушению желчевыделения и развитию холестаза могут привести гемолитическая болезнь новорождённых, бактериальные инфекции перинатального периода, применение гепатотоксических лекарственных средств у новорождённых. В основе гепатотоксических состояний, обусловленных применением лекарственных средств, лежат деструктивные изменения жёлчных протоков, нарушения проницаемости мембран гепатоцитов и межклеточных соединений^[1].

Заболевания печени и желчевыводящих путей у новорождённых детей могут протекать с внепечёночным и внутрипечёночным холестазом. Внепечёночный холестаз характерен для таких состояний как атрезия желчевыводящих путей, киста холедоха, сдавление холедоха, камни желчного протока^[1].

При атрезии желчевыводящих путей развивается прогрессирующая облитерация внепечёночных желчных протоков с дальнейшим вовлечением внутрипечёночных желчных протоков и формированием билиарного цирроза. При атрезии и гипоплазии желчевыводящих путей, прогрессирующем семейном внутрипечёночном холестазе происходит накопление компонентов желчи в гепатобилиарной системе и их повышенное поступление в кровь^[1][5].

Киста холедоха в некоторых случаях может привести к полному нарушению проходимости желчевыводящих путей и развитию внепечёночного холестаза. Застой желчи вызывает изменения её коллоидных свойств, повышение вязкости и нарушение оттока. Долгосрочные нарушения желчеоттока предрасполагают к развитию холангита^[1].

Распространённость неонатального холестаза зависит от вызвавших его причин. В целом, частота встречаемости неонатального холестаза составляет 1 случай на 2500 новорождённых. Холестаз чаще развивается у недоношенных новорождённых, чем у доношенных, в результате воздействия нескольких патологических и ятрогенных факторов. Наиболее распространённым внепеченочным расстройством, которое приводит к развитию холестаза у новорождённых, является атрезия желчевыводящих путей^[1][2].

Синдром холестаза у новорождённых устанавливают на основании данных анамнеза, клинической картины и результатов диагностических исследований (лабораторные критерии диагноза — повышение концентрации прямого билирубина более чем на 20% от уровня общего билирубина (или более 17 мкмоль/л) у детей первых семи суток жизни; повышение концентрации щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, холестерина и желчных кислот). Неонатальный холестаз, обусловленный внепечёночными причинами, требует выявления предрасполагающих факторов и исключения заболеваний печени и желчевыводящих путей. У всех пациентов рекомендовано изучение наследственного анамнеза с целью выявления похожих случаев заболевания у родственников^[1].

Клинические признаки неонатального холестаза (чаще возникают в первые две недели жизни): желтуха с зеленоватым оттенком, гепатомегалия, изменения цвета мочи (до насыщенно жёлтого и тёмного) и стула (эпизоды ахоличного стула). При разрешении основного заболевания происходит постепенное уменьшение выраженности холестаза, остаточные признаки могут сохраняться в течение нескольких месяцев^[1][2].

При неонатальном гепатите дополнительные клинические признаки, кроме желтухи, включают симптомы инфекционного заболевания, гепатоспленомегалию, геморрагический синдром и др. При атрезии желчевыводящих путей самым ранним и устойчивым клиническим признаком является ахолия (обесцвечивание) стула; желтуха возникает на 2—3 сутки жизни, уменьшается к концу 1—2 недели жизни и затем нарастает с появлением зеленоватого оттенка к концу первого месяца жизни; гепатомегалия развивается в течение первых двух месяцев жизни; возможно развитие геморрагического синдрома. При отсутствии хирургической коррекция атрезия желчевыводящих путей может привести к развитию портальной гипертензии и билиарного цирроза. Клинические признаки кисты холедоха появляются при нарушении проходимости желчевыводящих путей или развитии инфекционных осложнений (холангита)^[1].

Лабораторными маркерами холестаза в биохимическом анализе крови являются повышение концентрации прямого билирубина, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, холестерина и жёлчных кислот^[1].

При инфекционных поражениях печени у новорождённых и тяжёлой перинатальной патологии в общем анализе крови выявляют анемию, тромбоцитопению. В биохимическом анализе крови, кроме маркеров холестаза, определяют повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) в 8-10 раз и более (с соотношением АЛТ/АСТ более 1), снижение концентрации альбумина, фибриногена, холинэстеразы и др.^[1]

Повышение концентрации прямого билирубина более 17 мкмоль/л у новорождённых до 2 недель жизни (независимо от концентрации общего билирубина), а также повышение концентрации прямого билирубина более 17 мкмоль/л у детей старше 2 недель жизни (при концентрации общего билирубина менее 85 мкмоль/л) или более 20% от концентрации общего билирубина (при концентрации общего билирубина более 85 мкмоль/л) являются показаниями для исключения атрезии желчевыводящих путей или других заболеваний печени, протекающих с синдромом холестаза^[1].

Для прогрессирующего семейного внутрипечёночного холестаза и нарушений синтеза жёлчных кислот характерны низкая концентрация гамма-глутамилтрансферазы и высокие концентрации других маркеров холестаза (прямого билирубина, щелочной фосфатазы)^[1][5].

Всем новорождённым детям с холестазом рекомендовано исследование коагулограммы, кислотно-основного состояния и газов крови^[1].

При подозрении на генетически-детерминированные заболевания печени и желчевыводящих путей проводят молекулярно-генетические исследования^[1].

Новорождённым с клинико-лабораторными признаками холестаза рекомендовано проведение ультразвукового исследования органов брюшной полости с целью выявления гепатоспленомегалии, аномалий развития желчевыводящих путей, кисты холедоха, признаков портальной гипертензии и др. При наличии показаний проводят дополнительные инструментальные исследования (компьютерную томографию, холангиопанкреатографию и др.)^[1][2]

Лечение неонатального холестаза включает лечебное питание специализированными продуктами, раннее начало энтерального питания, лечение основного заболевания (вызвавшего холестаз), исключение или ограничение потенциально гепатотоксичных лекарственных средств и препаратов крови, желчегонные средства. С желчегонной целью может быть рекомендовано применение препаратов урсодезоксихолевой кислоты^[1][2].

Холестаз, вызванный парентеральным питанием, разрешается при прекращении парентерального питания^[2].

При атрезии желчевыводящих путей, кисте холедоха проводят хирургическое лечение^[1].