Чистая красноклеточная аплазия

История изучения ЧКА началась в 1922 году, когда Кацнельсон впервые описал это заболевание. Врождённая или наследственная форма ЧКА, также известная как анемия Даймонда — Блэкфана, была впервые описана Джозефом в 1936 году, а впоследствии — Даймондом и Блэкфаном в 1938 году. Открытие связи ЧКА с тимомой привело к обнаружению аутоиммунных механизмов, лежащих в основе этой редкой болезни. Ключевой вклад в понимание патогенеза ЧКА был сделан в 1967 году Кранцем и Као, которые продемонстрировали наличие IgG-ингибитора эритропоэза при первичной аутоиммунной форме заболевания. Исследования последующих лет подтвердили, что именно IgG-ингибитор, выявляемый по его влиянию на синтез гема или образование клеточных колоний in vitro, является основным механизмом развития большинства случаев первичной ЧКА. В 1999 году была идентифицирована первая мутация, ассоциированная с анемией Даймонда — Блекфена, в гене RPS19, который кодирует рибосомальный белок S19, участвующий в процессе сборки рибосом^[2][4].

ЧКА может быть врождённой или приобретённой. Анемия Даймонда — Блэкфана является врождённой формой ЧКА. Приобретённая ЧКА, в свою очередь, может быть либо первичным заболеванием, либо вторичным, то есть развиваться на фоне другой патологии или воздействия какого-либо патологического агента. Первичная приобретённая ЧКА представляет собой аутоиммунное расстройство, которое часто является антител-опосредованным. Вторичная приобретённая ЧКА может быть ассоциирована с коллагенозами и другими аутоиммунными заболеваниями^[5].

При приобретённых формах ЧКА патогенез зависит от этиологической причины^[2]:

• при аутоиммунных заболеваниях связан с иммуноопосредованным угнетением эритропоэза. Это является центральным механизмом развития анемии у пациентов с такими патологиями, как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, миастения, аутоиммунная гемолитическая анемия, приобретённая гипогаммаглобулинемия, аутоиммунный полигландулярный синдром и тимома. Исследования демонстрируют существование как антител-опосредованных, так и клеточно-опосредованных механизмов ингибирования эритропоэза;
• ЧКА, ассоциированная с лимфопролиферативными заболеваниями, наиболее часто связана с хроническим лимфоцитарным лейкозом. У пациентов с ЧКА были идентифицированы мутации в гене STAT3, которые приводят к клональной активации цитотоксических CD8+ клеток и подавлению эритропоэза. Предполагается несколько механизмов, с помощью которых Т-клетки снижают эритропоэз. Эти механизмы могут включать опосредованную Т-хелперами выработку антител, распознавание клеток-предшественников эритроцитов. Также было показано, что Т-клетки подавляют ингибиторные стимулы естественных киллеров и вызывают лизис единиц, формирующих эритроидные колонии;
• патогенез ЧКА как проявления миелодиспластического синдрома связан с активацией точковых мутаций в гене NRAS и делецией гена RPS-14, что особенно характерно для пациентов с делецией 5q. ЧКА при данном синдроме принципиально отличается от иммуноопосредованной недостаточности костного мозга. Ключевое различие заключается в состоянии эритроидных предшественников: клетки колониеобразующей единицы эритроцитов остаются сохранными при иммуноопосредованном угнетении костного мозга, но значительно снижены или отсутствуют при миелодиспластическом синдроме;
• патогенез ЧКА, ассоциированной с трансплантацией при несовместимости по системе ABO, связан с использованием доноров, несовместимых по главному локусу ABO. Это приводит к выработке специфических антител против антигенов эритроцитов. Конкретные мишени этих антител у таких пациентов до сих пор окончательно не идентифицированы;
• патогенез ЧКА при персистирующей парвовирусной B19-инфекции связан с нарушением гуморального иммунитета, который в норме обеспечивает элиминацию вируса в течение 1—2 недель. У пациентов с иммунодефицитом, вызванным вирусами (ВИЧ), приёмом лекарственных препаратов (химиотерапия, иммуносупрессанты) или врождёнными причинами, не формируется адекватный антительный ответ против вируса. Возникает персистирующая инфекция, которая повреждает клетки-предшественники эритроидного ростка и приводит к развитию хронической красноклеточной аплазии. Парвовирус также способен передаваться трансплацентарно во втором триместре беременности, повреждая эритроидные предшественники в организме плода, что вызывает тяжёлую красноклеточную аплазию и развитие водянки плода.

Патогенез анемии Даймонда — Блекфана обусловлен мутациями в генах, регулирующих биогенез рибосом, что приводит к нарушению эритропоэза, макроцитарной анемии и сопутствующим врождённым аномалиям развития. Заболевание манифестирует в раннем детском возрасте^[6].

Дифференциальная диагностика ЧКА проводится со следующими заболеваниями^[2]:

• гемолитическая анемия;
• апластическая анемия;
• острый лимфобластный лейкоз;
• анемия Фанкони;
• синдром Швахмана — Даймонда.

Дети с диагнозом анемии Даймонда — Блекфана имеют предрасположенность к развитию онкологических заболеваний. Согласно данным международных регистров, у этих пациентов отмечается повышенная частота как солидных опухолей, так и гематологических злокачественных новообразований. Среди последних наиболее часто встречается острый миелоидный лейкоз, а среди солидных опухолей — остеогенная саркома^[2].

Хроническая анемия может приводить к задержке роста и нарушению психомоторного развития у детей. Тяжёлая анемия также вызывает развитие гипердинамического типа кровообращения, что увеличивает нагрузку на сердце. У лиц с предшествующей кардиальной патологией хроническая анемия повышает риск развития сердечной недостаточности^[2].

При беременности анемия может стать причиной преждевременных родов и аномально низкой массы тела при рождении. Также описаны случаи повышения материнской и детской смертности. В целом, анемия приводит к снижению энергии, постоянной усталости и значительному ухудшению качества жизни^[2].

Пациенты с ЧКА, находящиеся на длительной гемотрансфузионной терапии, часто страдают от перегрузки железом и связанных с ней осложнений^[2].

Основной целью терапии ЧКА является достижение и поддержание нормального уровня гемоглобина без необходимости проведения гемотрансфузий. Методы лечения зависят от конкретного типа заболевания^[6]:

• иммуносупрессивная терапия является методом первой линии для пациентов с первичной приобретённой ЧКА, а также для вторичных форм, ассоциированных с T-клеточным лейкозом из больших гранулярных лимфоцитов и солидными опухолями. Она также применяется при вторичной ЧКА, рефрактерной к терапии основного заболевания;
• терапия вторичных форм всегда начинается с лечения основного заболевания. При инфекционно-ассоциированной ЧКА (ВИЧ, вирусные гепатиты, туберкулёз) проводят соответствующую терапию. Если ЧКА развилась на фоне лимфопролиферативных заболеваний (хронический лимфолейкоз, лимфомы), показана противоопухолевая терапия. При лекарственно-индуцированной ЧКА рассматривается вопрос об отмене причинного препарата;
• специфическая терапия: для лечения ЧКА, вызванной парвовирусом B19, препаратом выбора является внутривенный иммуноглобулин;
• терапия ЧКА при беременности: данная форма обычно разрешается спонтанно после родов. В период гестации может потребоваться трансфузионная поддержка, особенно при нарушении оксигенации плода. Применение препаратов с иммуносупрессивным эффектом во время беременности, за исключением преднизолона, не рекомендуется из-за потенциального риска для плода;
• пациентам с тимома-ассоциированной ЧКА выполняется тимэктомия;
• в особых случаях показано проведение гемотрансфузионной терапии эритроцитсодержащими компонентами крови пациентам с ЧКА по индивидуальным показаниям с учётом степени тяжести анемии.

Прогноз при ЧКА определяется этиологией заболевания, ответом на терапию и развитием осложнений^[2]:

• при врождённой форме пациенты, достигшие независимости от трансфузионной терапии, имеют благоприятный прогноз. Трансфузионно-зависимые больные подвержены риску осложнений гемосидероза, что сокращает медиану выживаемости до 30—40 лет.
• при приобретённой ЧКА продолжительность жизни снижена относительно общей популяции. Основными причинами летальности выступают инфекционные осложнения иммуносупрессии и органная недостаточность вследствие гемосидероза, а не прогрессирование основного заболевания;
• ключевыми прогностическими факторами являются:
  • ответ на иммуносупрессивную терапию;
  • своевременное начало хелаторной терапии при трансфузионной зависимости;
  • возраст пациента и возможность проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у молодых пациентов.

Стандартизированные рекомендации по частоте диспансерного наблюдения пациентов с ЧКА после завершения лечения отсутствуют. В течение первого года ремиссии обязательны осмотры гематолога не реже одного раза в три месяца. В последующем график наблюдения устанавливается индивидуально с учётом общего состояния пациента, наличия осложнений терапии и достигнутого ответа на лечение, но с обязательным минимальным ежегодным контролем. Объём обязательного обследования при каждом визите включает клинический осмотр, сбор жалоб и развёрнутый клинический анализ крови. Дополнительные диагностические методы назначаются по усмотрению лечащего гематолога на основании клинической ситуации^[6].

Не разработана^[6].