Неонатальный герпес

Выделяют три клинические формы неонатального герпеса^[4]:

• локализованный герпес (кожи, глаз, слизистой оболочки рта);
• изолированное поражение центральной нервной системы (церебральная форма);
• диссеминированный герпес.

Возбудителем неонатального герпеса является ВПГ, относящийся к семейству Herpesviridae, роду Simplexvirus. Различают два серотипа вируса: ВПГ-1 и ВПГ-2. Источником инфекции является человек, являющийся единственным природным резервуаром вируса. Передача ВПГ новорождённому происходит преимущественно интранатально (во время родов) при контакте с инфицированными выделениями из родовых путей матери. В большинстве случаев возбудителем выступает ВПГ-2, ассоциированный с генитальными формами герпетической инфекции, однако растёт доля случаев, вызванных ВПГ-1^[2][3].

Возможна также антенатальная (трансплацентарная) передача вируса, приводящая к внутриутробному заражению плода, и постнатальное заражение — при тесном контакте с матерью или другими лицами, имеющими активную герпетическую инфекцию^[2][3].

Риск инфицирования новорождённого зависит от характера герпетической инфекции у матери^[2]:

• первичная генитальная инфекция в третьем триместре беременности сопровождается наибольшим риском вертикальной передачи.
• При рецидивирующей инфекции риск передачи значительно ниже, что связано с наличием у матери защитных антител.

Факторами, повышающими риск заражения, являются^[2]:

• тип ВПГ-инфекции;
• серологический статус матери;
• типирование вируса;
• наличие активного ВПГ при родах;
• способ родоразрешения;
• длительный безводный промежуток;
• инвазивные процедуры, например, использование электродов на коже плода.

Заражение новорождённого ВПГ происходит преимущественно интранатально — при контакте кожи и слизистых ребёнка с инфицированными выделениями из родовых путей матери. Вирус проникает через слизистые оболочки или микроповреждения кожи, после чего начинает реплицироваться в эпителиальных клетках^[2][5].

Размножение вируса в клетках приводит к их гибели и развитию воспалительной реакции. Вирус способен проникать в чувствительные нервные окончания, мигрировать по аксонам в нервные ганглии и формировать там латентную инфекцию. В дальнейшем возможна реактивация вируса с возобновлением репликации и выделением ВПГ, хотя у новорождённых чаще развивается именно первичное, а не рецидивное поражение^[2].

Вирус обладает выраженной нейротропностью и может распространяться гематогенным или нейрогенным путём, вызывая поражение центральной нервной системы, печени, лёгких и других органов. В результате формируются три клинические формы неонатального герпеса — локализованная, энцефалитическая и диссеминированная^[2][6].

В редких случаях ВПГ возможно антенатальное инфицирование, что приводит к внутриутробному инфицированию плода. Последствиями такого заражения могут быть врождённые аномалии развития, поражение нервной системы (микроцефалия, гидроцефалия, кальцификаты в мозге), микрофтальмия, задержка внутриутробного роста, мертворождённость и преждевременные роды^[5].

Распространённость неонатального герпеса составляет от 1 случая на 3000 до 1 случая на 20 000 живорождённых^[2]. Частота встречаемости в Англии — 1 случай на 40 000 родов, в США — 1 случай на 2500—10 000 родов^[5]. Наиболее часто новорождённый заражается во время родов — в 75—85 % случаев, когда вирус передаётся при контакте с инфицированными половыми путями матери. В 5—8 % случаев инфекция передаётся трансплацентарно (через плаценту во время беременности), а в оставшихся случаях — постнатально, при контакте с родителями или лицами, осуществляющими уход^[7].

При первичном эпизоде генитального герпеса во время беременности вероятность инфицирования новорождённого достигает 25—60 %^[2], по некоторым данным — до 50 %^[5]. Рецидив полового герпеса во время беременности с симптомами болезни приводит к заражению ребёнка всего в 3 % случаев, а без симптомов — в 0,05 % случаев^[7].

Наличие у матери антител как к ВПГ-1, так и к ВПГ-2 существенно снижает риск передачи вируса — до 1—3 %, что объясняется трансплацентарной передачей защитных материнских антител, начинающейся примерно с седьмого месяца беременности^[8][9].

Врождённая герпетическая инфекция характеризуется широким полиморфизмом и выявляется при рождении в первые 24—48 часов жизни новорождённого. Заболевание может протекать в локализованной, церебральной, диссеминированной формах, а также в виде латентной инфекции, манифестирующей позже. Инкубационный период варьирует от 2 до 30 дней, чаще всего клиническая манифестация наблюдается между первой и второй неделями жизни ребёнка^[10].

Внутриутробная передача ВПГ может приводить к выкидышам, мертворождению, повреждению центральной нервной системы плода (вентрикуломегалия, микроцефалия, гидранэнцефалия, агенезия мозолистого тела, внутричерепные кальцификаты), преждевременным родам, внутриутробной задержке плода, внутриутробной гибели плода, формированию кожных рубцов, микрофтальмии, дисплазии сетчатки, атрофии зрительного нерва и хориоретинита^[2][5].

Локализованная форма герпетической инфекции наблюдается у 20—40 % новорождённых. Она характеризуется поражением кожи, слизистых оболочек полости рта и глаз. На коже на 10—11 день появляются типичные единичные или сгруппированные везикулы на эритематозном фоне, чаще на лице и конечностях. Везикулы вскрываются, образуя эрозии, покрывающиеся корочками. Возможна пятнистая эритема^[7][10]. У 10 % детей отмечается афтозный стоматит с везикулами на слизистой полости рта. У 40 % больных развивается поражение глаз в виде конъюнктивита, кератита или хориоретинита. Осложнения глазной формы — язва роговицы, атрофия зрительного нерва и слепота. Заболевание может сопровождаться повышением температуры тела, снижением аппетита, трудностями при сосании, нарушениями адаптации. Без терапии у 50—70 % новорождённых инфекция прогрессирует с вовлечением центральной нервной системы или генерализацией процесса. Часто отмечается рецидивирующее течение в течение первого года жизни и позднее^[5].

Церебральная форма неонатального герпеса наблюдается у 30—35 % больных и развивается при интранатальном заражении. Манифестация заболевания происходит на 2—4-й неделе жизни^[7]. Для церебральной формы характерны типичные признаки герпетического энцефалита. Заболевание начинается с повышения температуры тела, нарушений поведения и сознания: отмечаются угнетение вплоть до ступора или комы либо, напротив, гипервозбудимость, беспокойство, высокочастотный крик. У большинства детей (60—80 %) развиваются судороги, преимущественно генерализованные^[5]. Нередко наблюдаются трудности при кормлении, раздражительность, набухание большого родничка, эпизоды апноэ. В клинической картине нередко присутствуют кожные проявления герпетической инфекции. У 60—70 % новорождённых с поражением центральной нервной системы на каком-либо этапе заболевания отмечаются везикулярные высыпания на коже и слизистых либо кератоконъюнктивит, что помогает установить герпетическую природу поражения^[2][11].

Без своевременной противовирусной терапии заболевание быстро прогрессирует и нередко заканчивается летально. Даже при проведении специфического лечения выживаемость достигает около 80 %, однако у большинства детей остаются стойкие неврологические последствия. К ним относятся эпилепсия, парезы, задержка психического и интеллектуального развития, формирование микроцефалии, гидроцефалии, участков энцефаломаляции и внутричерепных кальцификатов^[2][7].

Диссеминированный неонатальный герпес развивается преимущественно при интранатальном заражении и является одной из самых тяжёлых форм заболевания. Он составляет 25—50 % всех случаев герпеса новорождённых. Симптомы появляются, как правило, на 4—10-й день жизни и достигают максимума к 9—11-му дню. Заболевание характеризуется поражением многих органов — головного мозга (энцефалит), печени (гепатит), лёгких (интерстициальная пневмония), сердца (миокардит), селезёнки, надпочечников. Клиническая картина напоминает бактериальный сепсис и сопровождается развитием ДВС-синдрома. Отмечаются лихорадка или, наоборот, гипотермия, повышенная возбудимость, крик, генерализованные судороги, сменяющиеся угнетением сознания, вялостью и гипотонией. Нередко наблюдаются дыхательная недостаточность, апноэ, гепатомегалия, желтуха, кровоточивость, признаки печёночной недостаточности, гипогликемия, тромбоцитопения, коагулопатия и шок. Также наблюдаются герпетические везикулярные высыпания на коже и слизистых оболочках, которые могут отсутствовать у 20—30 % больных^[5][7].

Другие симптомы, которые могут возникать как изолированно, так и в комбинации, включают нестабильность температуры, вялость, гипотонию, дыхательную недостаточность, апноэ и судороги^[3].

• Выявление ДНК ВПГ методом полимеразной цепной реакции в мазках со слизистых полости рта, носоглотки, конъюнктивы и прямой кишки, при наличии поражений центральной нервной системы — в ликворе, при диссеминированных формах заболевания — дополнительно в крови, а при наличии элементов сыпи — в содержимом везикул^[5].
• Вирусологическое исследование — культивирование ВПГ из содержимого везикул, слизистых оболочек или ликвора. Цитопатогенные изменения в культуре клеток наблюдаются через 1—3 дня после заражения. Положительные результаты посева, полученные более чем через 12—24 часа после рождения, свидетельствуют о репликации вируса у новорождённого^[2].
• Исследование спинномозговой жидкости (при церебральной форме неонатального герпеса) — повышенная концентрация белка, плеоцитоз^[2][5]
• Проба Тцанка поражённых участков — могут наблюдаться характерные многоядерные гигантские клетки и внутриядерные включения^[3]
• Иммуноферментный анализ — определение IgM и IgG к ВПГ в сыворотке крови новорождённого. IgM свидетельствуют об активной инфекции, однако могут отсутствовать при врождённой форме. Диагностическим критерием служит нарастание титра специфических IgG или отсутствие их снижения в динамике заболевания^[5]. Для дополнительного подтверждения может использоваться сравнительное определение антител (IgG и IgM) в сыворотке крови и ликворе. Наличие интратекальных антител к ВПГ или повышенное соотношение титров между ликвором и сывороткой является достоверным признаком вовлечения центральной нервной системы. Следует помнить, что в норме антитела к вирусу могут присутствовать в крови, но в ликворе они отсутствуют, и их появление свидетельствует о герпетическом энцефалите^[2][10].

• Электроэнцефалография — проводится у младенцев, у которых наблюдаются судороги. Могут выявляться периодические эпилептиформные разряды^[2].
• Компьютерная томография или магнитно-резонансная томография головного мозга — выявляются очаги пониженной плотности (некрозы) преимущественно в лобных и височных долях мозга, реже в теменных, затылочных долях головного мозга, стволе и мозжечке^[5].
• Офтальмологическое обследование — проводится всем новорождённым с герпетической инфекцией для исключения кератоконъюнктивита, хориоретинита и других поражений органов зрения^[2].

Включает:

• неонатальный сепсис;
• токсическая эритема новорождённых;
• транзиторный пустулёзный меланоз новорождённых;
• акне новорождённых;
• потница;
• вирусный конъюнктивит, вызванный аденовирусом или энтеровирусом;
• бактериальный конъюнктивит, вызванный Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae;
• бактериальный менингит;
• вирусный менингоэнцефалит, вызванный энтеровирусом или парэховирусом;
• врождённые нарушения обмена веществ;
• аденовирусная инфекция;
• энтеровирусная инфекция;
• парвовирусная инфекция;
• вирусный гепатит;
• лекарственный гепатит;
• цитомегаловирусная инфекция;
• токсоплазмоз;
• сифилис;
• краснуха^[2];
• опоясывающий герпес;
• ветряная оспа;
• герпетическая ангина;
• грибковый стоматит^[12].

Включают:

• ухудшение зрения,
• слепота,
• образование рубцов,
• полиорганная недостаточность,
• микрофтальмия,
• дисплазия сетчатки,
• энцефалит^[2],
• язва роговицы,
• атрофия зрительного нерва,
• вентрикуломегалия,
• микроцефалия
• гидранэнцефалия,
• агенезия мозолистого тела,
• внутричерепные кальцификаты^[5],
• эпилепсия,
• парезы,
• задержка психического и интеллектуального развития,
• летальный исход^[7],
• инфекционно-токсический шок,
• ДВС-синдром,
• массивный некроз печени^[12].

Стандартом терапии врождённой инфекции, вызванной ВПГ, является парентеральное введение ацикловира. Лечение назначают всем новорождённым с подтверждённой или предполагаемой ВПГ-инфекцией, независимо от клинических проявлений. Продолжительность терапии зависит от формы заболевания: при поражении кожи, слизистых оболочек или глаз лечение проводят в течение 14 дней, при поражении центральной нервной системы или диссеминированной форме — не менее 21 дня^[2][5].

Ближе к завершению курса терапии поражения центральной нервной системы рекомендуется повторное исследование спинномозговой жидкости методом полимеразной цепной реакции для подтверждения отсутствия вирусной ДНК^[2].

После завершения курса внутривенной терапии, младенцам с любой формой заболевания, вызванного ВПГ, назначают пероральный ацикловир на 6 месяцев; этот долгосрочный режим улучшает неврологическое развитие в возрасте 1 года, однакр может вызывать нейтропению^[3].

При герпетическом поражении глаз проводится комбинированное лечение с применением местных офтальмологических противовирусных препаратов (трифлуридин, йододезоксиуридин или ганцикловир), в сочетании с системным ацикловиром. Терапия проводится под контролем офтальмолога^[2][3].

В тяжёлых и генерализованных формах заболевания в состав комплексной терапии могут включаться иммуноглобулины для внутривенного введения. При наличии неврологических симптомов в программу лечения рекомендуется включить последовательно следующие препараты: полипептиды коры головного мозга скота, гидролизат головного мозга крупного рогатого скота, пиритинол^[13].

Поддерживающая терапия включает коррекцию водно-электролитного баланса, нутритивную поддержку, респираторную помощь при необходимости, а также контроль судорог и коррекцию нарушений свёртываемости крови^[3].

Прогноз при врождённой инфекции, вызванной ВПГ, зависит от формы заболевания, времени инфицирования плода, степени поражения органов и своевременности начала терапии. У новорождённых с локализованной формой заболевания прогноз относительно благоприятный, особенно при раннем начале противовирусного лечения.. Однако без терапии заболевание нередко прогрессирует, переходя в диссеминированную форму или поражение центральной нервной системы. При диссеминированной форме и герпетическом энцефалите прогноз существенно хуже. Без лечения смертность при диссеминированной инфекции достигает до 85 %, а при поражении центральной нервной системы — около 50 %. Даже при адекватном лечении неврологические последствия сохраняются примерно у 13 % детей с диссеминированной формой и у 40—70 % детей с поражением центральной нервной системы^[3].

Раннее начало противовирусного лечения и последующая супрессивная терапия улучшают исход заболевания и снижают риск осложнений^[2].

Индивидуальное наблюдение у врача-педиатра, врача-офтальмолога и врача-невролога.

Профилактика неонатальной герпетической инфекции направлена на предотвращение заражения плода и новорождённого вирусом простого герпеса (ВПГ) и включает меры до, во время и после родов. Основное значение имеет снижение частоты и активности генитального герпеса у беременных. Женщинам с анамнезом ВПГ-инфекции рекомендуется проведение противовирусной терапии до наступления беременности и супрессивной терапии ацикловиром или валацикловиром, начиная с 36-й недели гестации, что снижает частоту рецидивов и риск инфицирования новорождённого^[2][11].

При наличии активных герпетических высыпаний или продромальных симптомов в родах показано проведение кесарева сечения, особенно при первичном инфицировании в третьем триместре. Вагинальные роды допустимы только при отсутствии поражений в области гениталий^[2][11].

После родов при выявлении у матери герпетической инфекции новорождённый подлежит обследованию на наличие ВПГ и при необходимости — профилактическому назначению ацикловира. Больные новорождённые должны быть изолированы для предотвращения внутрибольничного распространения инфекции^[11].