Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

Ещё в XIX веке врачи в Греции и Португалии наблюдали у детей тяжёлую анемию, связанную с употреблением в пищу бобов фава, что привело к появлению термина «фавизм». Было замечено, что это состояние часто встречалось у кровных родственников. Позже, в 1920-х годах, появились сообщения о том, что аналогичная анемия возникала у некоторых людей при лечении противомалярийным препаратом (примахин). Хотя прямой связи с фавизмом тогда не установили, было отмечено, что анемия возобновлялась при повторном приёме лекарства^[1].

В 1932 году Отто Варбург и Вальтер Кристиан в Берлине обнаружили в дрожжах и эритроцитах фермент, окисляющий глюкозо-6-фосфат с участием кофермента НАДФ, который они назвали «цвишенфермент» — теперь известный как Г6ФД. В 1956 году Пол Карсон в Чикаго установил, что дефицит этого фермента в эритроцитах вызывает гемолитическую анемию у мужчин после приёма противомалярийного препарата примахина. Год спустя, в 1957 году, итальянские исследователи Дженнаро Сансоне и Джузеппе Сеньи обнаружили тот же дефицит у всех пациентов с фавизмом. В 1958 году Арие Сейнберг с коллегами в Тель-Авиве доказали X-сцепленный характер наследования этого дефекта^[2].

В 1961 году исследователи в Италии и Греции независимо выявили связь дефицита Г6ФД с тяжёлой неонатальной желтухой. К 1965 году было установлено, что распространённый африканский вариант Г6ФД A− является структурно изменённой, а не просто менее активной формой фермента. В 1969 году была определена структура активного фермента. Молекулярно-генетическая эра началась в 1980 году с точного картирования гена на локусе Xq28. В 1981 году была клонирована соответствующая ДНК, а к 1986 году полностью определена последовательность гена. Исследования на нокаутных моделях мышей (1995—2002) показали, что полная инактивация гена летальна для эмбриона, а в 1999 году была расшифрована трёхмерная структура человеческой Г6ФД методом рентгеноструктурного анализа^[2].

Всемирная организация здравоохранения классифицирует дефицит Г6ФД на следующие пять классов в зависимости от уровня ферментативной активности^[3]:

• класс I: очень тяжёлый дефицит. Активность фермента составляет менее 1 % от нормы. Этот класс часто ассоциирован с средиземноморской мутацией;
• класс II: тяжёлый дефицит. Активность фермента сохраняется в пределах от 1 до 10 % от нормального уровня;
• класс III: умеренный (лёгкий) дефицит. Активность фермента колеблется в диапазоне от 10 до 60 %;
• класс IV: нормальная активность. Уровень активности фермента находится в нормальном диапазоне — от 60 до 150 %;
• класс V: повышенная активность. Активность фермента превышает 150 % от нормы.

Ген G6PD кодирует фермент Г6ФД. Этот ген расположен на длинном плече X-хромосомы и, следовательно, наследуется по X-сцепленному типу. Причиной дефицита Г6ФД могут быть мутации, которые изменяют структуру белка и, как следствие, снижают его активность или количество производимого фермента. Известно 186 мутаций в гене G6PD у человека; большинство из них — точечные, то есть затрагивают один нуклеотид. Ни один из обнаруженных у человека вариантов мутаций не вызывает полной инактивации Г6ФД, так как это было бы летально для развивающегося эмбриона. Большинство мутаций вызывают изменение аминокислотной последовательности, что нарушает процессы фолдинга белка, особенно в области димерного интерфейса, и препятствует эффективной димеризации. Также было установлено, что структурная молекула НАДФ играет ключевую роль в поддержании структурной целостности фермента, и мутации, нарушающие её связывание, также снижают стабильность фермента^[3][4].

Среди наиболее распространённых мутаций, выявляемых у пациентов с дефицитом Г6ФД, выделяются^[3]:

• S188F (средиземноморская мутация) в арабских популяциях;
• C131G и G487A в Бангладеш;
• A376G в Северной Америке, Африке, Йемене и Саудовской Аравии.

Фермент Г6ФД катализирует первую реакцию пентозофосфатного пути. В ходе этой реакции молекула глюкозо-6-фосфата преобразуется в 6-фосфоглюконолактон, а кофермент НАДФ восстанавливается до НАДФН. Поскольку пентозофосфатный путь служит единственным источником НАДФН в эритроцитах, его ключевая функция заключается в защите эритроцитов от окислительного стресса. Эритроциты содержат высокие концентрации восстановленного глутатиона, который выполняет роль мощного внутриклеточного антиоксиданта. Окислители, такие как супероксид-анион и перекись водорода, постоянно образуются в эритроцитах в результате аутоокисления гемоглобина, а также под влиянием внешних факторов — приёма некоторых лекарств или инфекционных процессов. В норме эти активные формы кислорода немедленно нейтрализуются глутатионом, который при этом окисляется. Для восстановления запасов глутатиона из окисленной формы фермент глутатионредуктаза использует НАДФН — продукт реакции, катализируемой Г6ФД^[1].

Снижение активности Г6ФД, обусловленное мутациями в соответствующем гене, приводит к недостаточному синтезу НАДФН. Это нарушает процесс восстановления глутатиона и приводит к накоплению окислителей внутри эритроцита. Результатом является окислительное повреждение гемоглобина и мембранных белков, что вызывает потерю клеткой функций и в конечном итоге — её гибель^[1].

Дефицит Г6ФД является наиболее распространённой наследственной ферментопатией в мире, затрагивающей более 400 миллионов человек. Вследствие X-сцепленного типа наследования данное состояние чаще встречается у мужчин, чем у женщин. Наибольшая распространённость дефицита Г6ФД наблюдается в тропических и субтропических регионах. Дефицит Г6ФД наиболее часто встречается среди представителей африканского, средиземноморского и азиатского происхождения. На территории Российской Федерации распространённость составляет примерно 2 %^[4][5].

Ряд различных заболеваний может клинически проявляться сходным с дефицитом Г6ФД образом, характеризуясь в первую очередь гемолитической анемией. Поэтому при дифференциальной диагностике важно учитывать следующие патологии^[3]:

• приобретённая аутоиммунная гемолитическая анемия;
• дефицит пируваткиназы;
• наследственный сфероцитоз;
• серповидноклеточная анемия;
• талассемия;
• нарушения конъюгации билирубина;
• гемолитическая болезнь новорождённых;
• метгемоглобинемия;
• сепсис;
• парвовирусная инфекция В19.

Важным осложнением дефицита Г6ФД является неонатальная желтуха, которая может развиться у новорождённых на 2—3-й день после рождения и варьировать по степени тяжести. Нередко у новорождённых с мутацией в гене G6PD также наследуется вариантный аллель гена уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы 1. Эта мутация ответственна за синдром Жильбера, при котором нарушено соединение желчи с глюкуроновой кислотой, что приводит к гипербилирубинемии. Данное состояние увеличивает риск развития желтухи у младенцев. При неэффективном лечении гипербилирубинемии может развиться билирубиновая энцефалопатия (ядерная желтуха), что потенциально приводит к необратимому неврологическому повреждению или летальному исходу^[3].

Острая почечная недостаточность является возможным осложнением, возникающим при тяжёлой острой гемолитической анемии. Его развитие связано с общим патологическим состоянием, таким как гиповолемический шок^[3].

У новорождённых пациентов лечение сосредоточено на контроле желтухи и предотвращении развития ядерной желтухи. Основным методом является фототерапия. В тяжёлых случаях может потребоваться обменное переливание крови. Тактика ведения взрослых больных зависит от клинической картины. При лёгких проявлениях может быть достаточно поддерживающей терапии и избегания провоцирующих агентов. Тяжёлые случаи могут потребовать переливания крови^[4].

Прогноз для пациентов менее благоприятный при I классе и более благоприятный при II—III классах генетических вариантов^[1].

Не разработано.

Пациентам с данным заболеванием крайне важно исключить приём лекарственных средств и веществ, способных вызывать окислительный стресс. К числу таких препаратов относятся сульфоны, нитрофурантоин, ниридазол, примахин, сульфаниламиды и хинолоны. Особое внимание следует уделять диете: необходимо полностью исключить употребление бобовых культур, значительно ограничить продукты на основе сои, а также с осторожностью относиться к чернике, голубике и красному вину, поскольку они также могут провоцировать гемолитические кризы^[1].