Острая перемежающаяся порфирия

Острая перемежающаяся порфирия впервые была описана в 1889 году Б. Стоквисом при наблюдении пациентки, у которой после приёма сульфонола отмечалось окрашивание мочи в красный цвет с последующим летальным исходом. Позднее было высказано предположение о наличии данного заболевания у исторических лиц, в том числе у английского короля Георга III и его дочери, а также у нидерландского художника Винсента Ван Гога, у которых описывались симптомы, соответствующие острой порфирии. В 1912 году Х. Ф. Гюнтер выделил острую перемежающуюся порфирию в самостоятельную нозологическую форму. Позднее была установлена связь между приёмом барбитуратов и развитием обострений заболевания. В России первое сообщение о случае острой перемежающейся порфирии было опубликовано А. Беюлом и И. Гельманом в 1928 году^[3].

Острая перемежающаяся порфирия обусловлена мутациями гена HMBS, кодирующего фермент гидроксиметилбилан синтазу (порфобилиногендеаминазу), участвующий в биосинтезе гема. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью. Большинство пациентов являются гетерозиготными носителями патогенного варианта. Активность фермента снижена частично и в физиологических условиях составляет около 40-60 % от нормы, что обеспечивает поддержание гомеостаза гема при отсутствии провоцирующих воздействий. Клиническая манифестация развивается при сочетании генетического дефекта с воздействием эндогенных и экзогенных факторов, индуцирующих синтез гема в печени. К таким факторам относятся лекарственные препараты с порфириногенной активностью, алкоголь, инфекции, гормональные колебания, включая изменения, связанные с менструальным циклом и беременностью, а также голодание и снижение калорийности питания. Их действие связано с повышенной потребностью в синтезе цитохромов системы Р450 и других гемсодержащих белков, что при недостаточной активности фермента приводит к накоплению промежуточных продуктов порфиринового обмена. Несмотря на широкое распространение носительства мутаций, клинические проявления развиваются лишь у небольшой части пациентов^[4][5].

Патогенез острой перемежающейся порфирии обусловлен нарушением одного из этапов биосинтеза гема вследствие дефицита гидроксиметилбилан синтазы. Это приводит к накоплению предшественников порфиринов — аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена, образование которых усиливается при индуцированной активности аминолевулинатсинтетазы в печени в период острого приступа. Клинические проявления преимущественно связаны с поражением нервной системы и включают вегетативную и моторную полиневропатию, а также диффузно-очаговое поражение центральной нервной системы. Нейротоксическое действие метаболитов реализуется через несколько механизмов. Аминолевулиновая кислота оказывает прямое повреждающее влияние на нервную ткань и способна нарушать нейромедиаторные процессы вследствие структурного сходства с гамма-аминомасляной кислотой и глутаматом. Существенную роль играет образование свободных радикалов при её аутооксидации, что сопровождается цитотоксическим воздействием. Дополнительно учитывается значение относительного дефицита гемсодержащих ферментов в нервной ткани^[4][6].

Последовательность развития симптомов определяется особенностями проницаемости гемато-неврального и гемато-энцефалического барьеров для предшественников порфиринов. Начальные проявления связаны с поражением вегетативной нервной системы, что обусловлено отсутствием защитного барьера для автономных нервов и повышенной проницаемостью отдельных структур головного мозга. По мере прогрессирования процесса нарушается целостность барьеров, формируются моторная полиневропатия и энцефалопатия, сопровождающиеся отёком головного мозга и обратимыми очаговыми изменениями^[4].

Острая перемежающаяся порфирия является наиболее частой формой острых печёночных порфирий и составляет более 85 % всех случаев данной группы заболеваний^[4]. Заболевание встречается во всех популяциях, однако его распространённость варьирует в зависимости от региона. В европейских странах распространённость оценивается приблизительно как 1 случай на 75 000 населения^[7]. Наследование патогенных вариантов гена HMBS встречается значительно чаще, чем клинические проявления заболевания, и может наблюдаться примерно у 1 из 2000 человек. При этом клиническая манифестация развивается лишь у небольшой доли носителей мутации, что отражает низкую пенетрантность заболевания^[8][1]. Острая перемежающаяся порфирия может возникать у лиц любого этнического происхождения. Заболевание значительно чаще манифестирует у женщин, на долю которых приходится до 80 % клинически выраженных случаев. Соотношение женщин и мужчин составляет примерно 1,5-2:1. Наиболее часто заболевание развивается в молодом и среднем возрасте. Клинические проявления обычно возникают после периода полового созревания. Наиболее типичный возраст дебюта составляет 18-40 лет. До пубертатного возраста заболевание проявляется крайне редко. В постменопаузальном периоде частота клинических эпизодов также снижается^[4][5].

Клиническая картина острой перемежающейся порфирии характеризуется развитием острых нейровисцеральных приступов с выраженной вариабельностью симптомов. Заболевание относится к числу состояний, клинические проявления которых имитируют широкий спектр соматической и неврологической патологии. Приступ начинается остро и чаще всего проявляется интенсивной болью в животе при отсутствии признаков раздражения брюшины. Болевой синдром выражен, не имеет чёткой коликообразной структуры, может локализоваться в различных отделах живота и сопровождается запором, тошнотой и рвотой. На ранних этапах лабораторные признаки воспалительного процесса отсутствуют. Продолжительность приступа обычно составляет от нескольких дней до одной недели. Одним из ключевых компонентов клинической картины является автономная дисфункция, обусловленная нарушением регуляции вегетативной нервной системы. Она проявляется синусовой тахикардией, артериальной гипертензией, нарушением моторики желудочно-кишечного тракта и парезом мочевого пузыря. Тахикардия наблюдается у значительной части пациентов и может отражать активность приступа. Артериальная гипертензия выявляется примерно у половины больных и в ряде случаев сохраняется вне приступов^[4][5].

По мере прогрессирования заболевания формируются неврологические нарушения. В начальной фазе отмечаются аффективные и поведенческие изменения, которые могут сменяться выраженными психическими расстройствами, включая депрессию, делирий и другие формы нарушения сознания. Неврологический дефицит развивается при более тяжёлом течении и проявляется острой моторной или моторно-сенсорной полиневропатией. Мышечная слабость чаще начинается в нижних конечностях, имеет восходящий характер и может достигать степени тетрапареза. В тяжёлых случаях вовлекается дыхательная мускулатура с развитием дыхательной недостаточности, а также черепные нервы с формированием бульбарных нарушений. Поражение центральной нервной системы проявляется энцефалопатией, для которой характерны судорожные приступы, нарушения сознания, корковая слепота и в отдельных случаях кома. Судорожный синдром встречается относительно редко, однако имеет клиническое значение. Приступ может сопровождаться гипонатриемией, связанной с синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона, что способствует усилению неврологической симптоматики^[4][5].

Характерной особенностью является стадийность развития симптомов. В большинстве случаев сначала возникает абдоминальный болевой синдром, затем присоединяются психические нарушения, после чего формируются признаки периферической нейропатии. При этом интенсивность болей в животе может уменьшаться к моменту появления выраженного неврологического дефицита. В ряде случаев отмечается изменение окраски мочи с появлением красного или коричневого оттенка, усиливающегося при воздействии света и воздуха. В межприступный период часть пациентов не предъявляет жалоб, однако у значительной доли сохраняются хронические проявления, включая болевой синдром, тошноту, повышенную утомляемость и признаки нейропатии^[5][8].

Лабораторная диагностика острой перемежающейся порфирии основана на выявлении повышения концентрации предшественников порфиринов в моче, прежде всего порфобилиногена и аминолевулиновой кислоты. Ключевым этапом является количественное определение концентрации этих показателей в разовой порции мочи, собранной в период выраженных клинических проявлений и защищённой от воздействия света. В период острого приступа концентрация порфобилиногена и аминолевулиновой кислоты существенно возрастает и может превышать референсные значения в десятки раз. Нормальная концентрация порфобилиногена в моче при наличии клинической симптоматики практически исключает диагноз острой порфирии. Определение проводится количественными методами, включая ионно-обменную хроматографию. При отсутствии такой возможности допускается использование качественных реакций на порфобилиноген, основанных на образовании окрашенных соединений, однако данные методы могут сопровождаться ложноположительными и ложноотрицательными результатами. Для повышения диагностической точности целесообразно одновременное определение концентрации порфобилиногена, аминолевулиновой кислоты и общих порфиринов в одной пробе мочи^[4][8].

В кале содержание порфиринов остаётся в пределах референсных значений или повышается незначительно. В отдельных случаях возможно повышение концентрации порфиринов в плазме крови, выявляемое при спектрофлуориметрическом исследовании. В период острого приступа могут выявляться сопутствующие лабораторные изменения, включая гипонатриемию, умеренное повышение активности аминотрансфераз, увеличение числа лейкоцитов и нарушения электролитного состава крови. Определение активности порфобилиногендеаминазы имеет низкую диагностическую ценность, поскольку у части пациентов её активность может оставаться в пределах нормы^[4][8].

Молекулярно-генетическое исследование направлено на выявление патогенных вариантов генов, участвующих в биосинтезе гема, прежде всего гена HMBS, а также CPOX и PPOX. Генетическая диагностика используется для подтверждения нозологической формы заболевания и обследования родственников, однако не является обязательной при наличии характерных биохимических изменений^[4][8].

Инструментальные методы исследования не играют ведущей роли в диагностике острой перемежающейся порфирии и используются преимущественно для исключения сопутствующей патологии и оценки осложнений. При наличии абдоминального синдрома выполняются ультразвуковое исследование и компьютерная томография органов брюшной полости, что позволяет исключить воспалительные и иные причины болевого синдрома. Исследования органов грудной клетки, включая рентгенографию или компьютерную томографию, применяются для исключения патологии лёгких. Регистрация электрокардиограммы необходима для оценки функционального состояния сердца и выявления нарушений ритма^[4].

При наличии неврологической симптоматики, особенно признаков энцефалопатии или судорожного синдрома, проводится магнитно-резонансная томография головного мозга. В тяжёлых случаях могут выявляться признаки отёка мозга и изменения, характерные для синдрома задней обратимой энцефалопатии. В отсутствие выраженных осложнений данные нейровизуализации остаются без особенностей^[4][5].

Дифференциальную диагностику острой перемежающейся порфирии следует проводить со следующими заболеваниями^[8][5][9]:

• наследственная копропорфирия;
• вариегатная порфирия;
• порфирия Досса;
• перитонит;
• аппендицит;
• острый холецистит;
• острый гастрит;
• острый панкреатит;
• кишечная непроходимость;
• ущемлённая грыжа;
• острая мезентериальная ишемия;
• парез кишечника;
• дивертикулит;
• эзофагит;
• эндометриоз;
• обструкция выходного отдела желудка;
• инвагинация кишечника;
• воспалительные заболевания органов малого таза;
• кисты яичников;
• острый пиелонефрит;
• расслаивающая аневризма аорты;
• свинцовое отравление;
• гипертонический криз;
• тахиаритмия;
• надпочечниковая недостаточность;
• семейная средиземноморская лихорадка;
• фибромиалгия;
• острый психотический эпизод;
• делирий;
• паническая атака;
• синдром Гийена — Барре;
• миоглобинурия Мейера — Бетца;
• острая токсическая миопатия;
• рабдомиолиз;
• употребление в пищу красной свёклы.

Острая перемежающаяся порфирия может сопровождаться развитием острых и хронических осложнений. В процессе заболевания могут формироваться системная артериальная гипертензия и хроническая болезнь почек, которая в отдельных случаях прогрессирует до терминальной почечной недостаточности. Поражение периферической нервной системы приводит к развитию стойких неврологических нарушений с возможным формированием стойких двигательных дефицитов. В отдалённом периоде повышается риск развития гепатоцеллюлярной карциномы, особенно у пациентов старше 50 лет. При тяжёлых острых атаках возможны инфекционные осложнения, сепсис и выраженные нарушения сердечного ритма, определяющие тяжесть течения заболевания^[4][8].

Лечение острой перемежающейся порфирии направлено на купирование острого приступа, снижение синтеза порфириновых предшественников и предупреждение рецидивов. Ключевое значение имеет раннее начало терапии при появлении симптомов атаки. Основным методом лечения тяжёлых приступов является внутривенное введение препаратов гема. Экзогенный гем подавляет активность аминолевулинатсинтетазы в печени по механизму отрицательной обратной связи, что снижает образование аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена и способствует прекращению атаки. Препарат вводят внутривенно в течение нескольких дней. Раннее применение гема позволяет предупредить развитие осложнений^[4].

При лёгких приступах или невозможности применения гема используют углеводную терапию. Высокое поступление углеводов, в том числе внутривенное введение растворов глюкозы, подавляет экспрессию печёночной аминолевулинатсинтетазы и снижает синтез порфириновых предшественников. При отсутствии выраженных неврологических нарушений может применяться высокоуглеводная диета, в более тяжёлых случаях — инфузионная терапия растворами глюкозы. При её проведении учитывают риск гипонатриемии и нарушений углеводного обмена. Обязательным компонентом лечения является устранение провоцирующих факторов. Исключают лекарственные препараты с порфириногенной активностью, алкоголь, голодание и другие воздействия, способные индуцировать атаку. Проводят лечение инфекционных процессов и коррекцию сопутствующих состояний^[4][5].

Симптоматическая терапия направлена на контроль клинических проявлений. При выраженном болевом синдроме применяются опиоидные анальгетики, при менее интенсивной боли — нестероидные противовоспалительные средства. Тахикардию и артериальную гипертензию корректируют бета-адреноблокаторами и другими гипотензивными препаратами. Для купирования тошноты и рвоты используют противорвотные средства. При судорожном синдроме назначают противоэпилептические препараты с учётом риска провокации приступа отдельными лекарственными средствами. При психических нарушениях применяют антипсихотические препараты. Поддерживающая терапия включает коррекцию водно-электролитного баланса и обеспечение адекватного питания. При невозможности самостоятельного приёма пищи предпочтение отдаётся энтеральному питанию, при невозможности его проведения используют парентеральную нутритивную поддержку^[4].

При тяжёлых осложнениях, включая паралич дыхательной мускулатуры, бульбарные расстройства и выраженные электролитные нарушения, лечение проводится в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии с респираторной поддержкой и коррекцией метаболических нарушений. У пациентов с рецидивирующими приступами возможно проведение профилактической терапии. В отдельных случаях применяются регулярные введения гема, однако такая терапия может сопровождаться накоплением железа. У женщин с менструально-ассоциированными атаками используются гормональные методы подавления овуляции. При тяжёлом течении заболевания с частыми жизнеугрожающими приступами рассматривается трансплантация печени, которая может приводить к прекращению атак и нормализации показателей порфиринового обмена^[4].

К новым терапевтическим подходам относятся препараты, подавляющие синтез аминолевулинатсинтетазы с использованием механизма РНК-интерференции. Методы генной терапии находятся на стадии клинического изучения^[8][5].

Прогноз при острой перемежающейся порфирии благоприятен при своевременном распознавании заболевания и проведении терапии в период острого приступа. С внедрением современных методов диагностики и лечения смертность при острых атаках снизилась и составляет 5-20 %. Заболевание сохраняет потенциально жизнеугрожающий характер, особенно при поздней диагностике и назначении препаратов с высокой порфириногенной активностью. После перенесённого приступа риск рецидивов составляет около 50 %, при этом у части пациенток возможны циклические менструально-ассоциированные атаки. У большинства больных заболевание не имеет прогрессирующего течения, однако при рецидивирующих формах может потребоваться повторное введение препаратов гема. Длительное течение ассоциировано с риском развития осложнений, включая хроническую почечную недостаточность и гепатоцеллюлярную карциному. Основными причинами летального исхода при тяжёлых атаках являются инфекционные осложнения, сепсис и тяжёлые нарушения ритма сердца^[4][8].

Диспансерное наблюдение при острой перемежающейся порфирии проводится в межприступный период и направлено на контроль состояния пациента, коррекцию терапии и профилактику повторных атак. Пациентам с установленным диагнозом показано регулярное обследование с индивидуальным определением кратности наблюдения, которая варьирует от одного раза в несколько месяцев до одного раза в несколько лет в зависимости от частоты и тяжести перенесённых приступов, выраженности остаточной симптоматики и возраста. Лицам с латентным носительством патогенного варианта рекомендуется периодическое обследование: до 50 лет — с интервалом до 1 раза в 5 лет, после 50 лет — 1 раз в 2 года, что связано с риском развития первичной карциномы печени^[4].

Контроль состояния включает клиническую оценку самочувствия и соматического статуса, а также лабораторное наблюдение с определением концентрации порфиринов и их предшественников в моче, концентрации натрия, креатинина и глюкозы в сыворотке крови, активности аланинаминотрансферазы и креатинкиназы, а также маркеров воспалительной реакции. В межприступный период изменения показателей порфиринового обмена могут сохраняться и не всегда отражают активность заболевания, поэтому ключевое значение имеет клиническая оценка состояния пациента^[4].

Профилактика направлена на предупреждение развития острых атак и включает устранение провоцирующих факторов. К основным мерам относятся^[4]:

• лечение хронических инфекционных заболеваний;
• нормализация углеводного обмена и коррекция нутритивного статуса;
• исключение употребления алкоголя;
• отказ от курения;
• предотвращение стрессовых воздействий, обеспечение достаточного сна и отдыха;
• соблюдение регулярного нормокалорийного питания без резкого ограничения углеводов и значительного снижения массы тела;
• исключение применения лекарственных средств с высокой порфириногенной активностью;
• своевременное лечение гинекологической патологии и наблюдение у врача-акушера-гинеколога.

Пациенты должны быть информированы о провоцирующих факторах, правилах применения лекарственных средств и необходимости незамедлительного обращения за медицинской помощью при появлении симптомов атаки^[8].