Болезнь Гюнтера

Развитие представлений о порфириях связано с изучением нарушений порфиринового обмена. В 1841 году Шерер установил, что красная окраска мочи у пациентов обусловлена наличием специфических пигментов, а не присутствием гемоглобина. Во второй половине XIX века были уточнены биохимические свойства порфиринов, в том числе в работах Гоппе-Зейлера (1871)^[1][3]. Первое клиническое описание состояния, соответствующего врождённой эритропоэтической порфирии, было представлено Шульцем в 1874 году под названием «pemphigus leprosus». Подробное описание врождённой эритропоэтической порфирии было выполнено в 1911—1912 годах немецким врачом Гансом Гюнтером, который охарактеризовал заболевание как врождённую гематопорфирию, после чего за заболеванием закрепилось название болезнь Гюнтера. В 1990 году было установлено, что развитие врождённой эритропоэтической порфирии связано с дефектом гена UROS, кодирующего уропорфириноген III-синтазу, что позволило уточнить молекулярно-генетические механизмы заболевания. В последующие годы были описаны клинические наблюдения, уточняющие особенности течения заболевания и подходы к терапии^[1][4]. В частности, в 1995 году Мёрфи сообщил о случае врождённой эритропоэтической порфирии, сопровождавшейся тромбоцитопенией, при которой проведение спленэктомии привело к стойкому увеличению количества тромбоцитов, уменьшению выраженности гемолитического компонента, снижению порфиринурии и фоточувствительности^[5].

Болезнь Гюнтера представляет собой наследственное заболевание, связанное с нарушением биосинтеза гема^[1]. В основе её развития лежат мутации гена UROS, расположенного на хромосоме 10 и кодирующего фермент уропорфириноген III-синтетазу. Заболевание в большинстве случаев наследуется по аутосомно-рецессивному типу и развивается при наличии патологических вариантов гена, унаследованных от обоих родителей, которые обычно являются бессимптомными носителями. В ряде случаев в развитии заболевания могут участвовать мутации других генов, в частности GATA1, что объясняет возможность Х-сцепленного варианта наследования. Дефицит фермента носит, как правило, частичный характер и зависит от конкретных мутаций, определяя степень остаточной ферментативной активности и выраженность клинических проявлений заболевания^[2][6].

Уропорфириноген III-синтетаза является четвёртым ферментом в цепи биосинтеза гема и обеспечивает превращение гидроксиметилбилана в уропорфириноген III — ключевой промежуточный продукт, необходимый для дальнейшего синтеза гема. При снижении активности данного фермента нарушается нормальный метаболический путь, что приводит к смещению реакции в сторону неферментативного образования уропорфириногена I с последующим формированием копропорфириногена I. Изомеры порфириногенов I типа не включаются в дальнейшие этапы биосинтеза гема и подвергаются окислению с образованием порфиринов, которые накапливаются в клетках эритроидного ряда костного мозга, эритроцитах и различных тканях организма. Накопление этих соединений сопровождается их высвобождением в кровоток и отложением в коже, костях и внутренних органах, а также выделением с мочой и калом^[7][8].

Порфирины обладают выраженными фотосенсибилизирующими свойствами. При воздействии света, преимущественно в диапазоне 400—410 нм, происходит их активация с образованием активных форм кислорода, что приводит к повреждению клеток и тканей, развитию воспаления и некроза. Поражение кожи обусловлено фототоксическим действием накопленных порфиринов, что проявляется формированием пузырей, эрозий и последующих рубцовых изменений. Накопление порфиринов в эритроидных клетках сопровождается их повреждением и гемолизом, что обуславливает развитие гемолитической анемии. Степень её выраженности зависит от способности костного мозга компенсировать повышенное разрушение эритроцитов. В результате хронического гемолиза формируется спленомегалия, которая может сопровождаться тромбоцитопенией и лейкопенией. Выраженность патологического процесса определяется уровнем остаточной активности фермента и характером мутаций, что обуславливает значительную вариабельность клинических проявлений заболевания^[7].

Болезнь Гюнтера является крайне редким заболеванием. Частота её встречаемости составляет менее 1 случая на 1 млн новорождённых^[1]. В мировой научной литературе описано ограниченное число наблюдений, суммарно около 200—250 случаев заболевания^[9][8]. Врождённая эритропоэтическая порфирия наследуется по аутосомно-рецессивному типу и проявляется при наличии мутации в обеих копиях гена, полученных от родителей, которые, как правило, являются бессимптомными носителями. Заболевание встречается с одинаковой частотой у лиц мужского и женского пола. Распределение не связано с определённой расовой или этнической принадлежностью и носит повсеместный характер. Случаи заболевания описаны у представителей различных популяций, включая европейские, азиатские, афроамериканские и другие группы населения^[1][8].

Клинические проявления заболевания чаще всего возникают с рождения или в раннем детском возрасте, однако отмечается значительная вариабельность фенотипа — от тяжёлых форм с внутриутробным дебютом до более лёгких вариантов с поздним началом во взрослом возрасте^[7].

Клинические проявления врождённой эритропоэтической порфирии характеризуются значительной вариабельностью и могут выявляться с рождения или в раннем детском возрасте, чаще в первые месяцы жизни либо в возрасте от 1 до 5 лет. Одним из ранних и характерных признаков заболевания является изменение окраски мочи до розового или тёмно-красного цвета вследствие повышенной концентрации порфиринов. Ведущим клиническим проявлением является выраженная фоточувствительность кожи. Под воздействием света на открытых участках тела, преимущественно на лице, ушных раковинах, кистях и стопах, формируются пузыри и везикулы, заполненные серозным содержимым, которые легко вскрываются с образованием эрозий. Повторные эпизоды повреждения кожи могут осложняться вторичным инфицированием и приводят к формированию рубцов. При хроническом течении заболевания формируются стойкие изменения кожи, включая участки гипопигментации и гиперпигментации, утолщение кожи и гипертрихоз. Также возможны выраженные деформации мягких тканей, включая поражение носа, ушей, век, а также мутиляция дистальных отделов пальцев при длительном течении. Поражение кожи может сопровождаться зудом, покраснением, повышенной чувствительностью к механическим воздействиям, общей слабостью, истощением и снижением физического развития. В ряде случаев отмечается снижение диуреза. Характерным признаком является эритродонтия — красновато-коричневое окрашивание зубов вследствие отложения порфиринов, сопровождающееся их флуоресценцией при воздействии ультрафиолетового излучения^[1][7].

Гематологические проявления представлены гемолитической анемией различной степени выраженности, которая может варьировать от лёгкой до тяжёлой и в ряде случаев требует проведения регулярных гемотрансфузий. Гемолиз сопровождается развитием спленомегалии, а также может приводить к лейкопении и тромбоцитопении. Поражение органа зрения обусловлено отложением порфиринов и проявляется воспалительными изменениями и повреждением структур глаза, включая развитие язв роговицы и рубцовых изменений, что в тяжёлых случаях может приводить к снижению зрения и слепоте. Поражение костной ткани связано с накоплением порфиринов и характеризуется деминерализацией, повышенной хрупкостью костей и повышенным риском переломов. Возможна гиперплазия костного мозга^[7][8].

Диагноз врождённой эритропоэтической порфирии устанавливается на основании клинической картины и данных лабораторных исследований. Первичным этапом является определение порфиринов в биологических средах. Выявляется значительное повышение концентрации уропорфирина I и копропорфирина I в моче, а также увеличение концентрации копропорфирина I в кале. Отмечается повышение концентрации порфиринов в плазме крови и увеличение их содержания в эритроцитах. Биохимическое подтверждение заболевания основано на обнаружении характерного профиля порфиринов с преобладанием изомеров I типа. Для заболевания не характерно повышение концентрации дельта-аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена в моче^[8].

Гематологические исследования отражают признаки гемолиза и включают оценку количества ретикулоцитов, а также определение концентрации билирубина в сыворотке крови. При выраженном гемолизе могут выявляться изменения морфологии эритроцитов, включая анизоцитоз, пойкилоцитоз, полихромазию и базофильную зернистость. Может проводиться определение концентрации порфиринов в амниотической жидкости при подозрении на заболевание в пренатальном периоде. Молекулярно-генетическая диагностика включает выявление патогенных вариантов гена UROS при аутосомно-рецессивной форме заболевания или гена GATA1 при редких Х-сцепленных вариантах. Генетическое тестирование может проводиться с использованием таргетного анализа отдельных генов или расширенных панелей, а также методов секвенирования экзома или генома^[8].

Флуоресцентная микроскопия позволяет выявить характерную красную флуоресценцию порфиринов в эритроцитах и клетках эритроидного ряда костного мозга при освещении фиолетовым или синим светом. Гистологическое исследование биопсийного материала кожи выявляет субэпидермальные пузыри, поверхностный периваскулярный лимфоцитарный инфильтрат, утолщение и гиалинизацию сосудов поверхностного сосудистого сплетения с наличием PAS-положительных, диастазоустойчивых гликопротеинов. В области покрышек пузырей могут определяться линейные эозинофильные структуры. Иммунофлюоресцентное исследование выявляет линейное отложение компонентов комплемента C3 и иммуноглобулина G в области дермоэпидермального соединения и вокруг поверхностных сосудов^[8].

Инструментальные методы применяются для уточнения характера поражения органов и тканей и оценки осложнений заболевания. При поражении костной ткани рентгенографические исследования и денситометрия могут выявлять признаки деминерализации и остеопении, а также изменения, связанные с гиперплазией костного мозга^[7][8].

Дифференциальную диагностику врождённой эритропоэтической порфирии следует проводить со следующими заболеваниями^[6][10][7]:

• поздняя кожная порфирия;
• гепатоэритропоэтическая порфирия;
• буллёзный эпидермолиз;
• ретикулярный прогрессирующий меланоз;
• острые печёночные порфирии с кожными проявлениями;
• наследственная копропорфирия;
• вариегатная порфирия;
• миелоидные злокачественные новообразования;
• эритропоэтическая протопорфирия^[9].

Врождённая эритропоэтическая порфирия сопровождается хроническим поражением кожи, обусловленным выраженной фоточувствительностью, что приводит к формированию пузырей, эрозий и последующих рубцовых изменений. Повреждение кожных покровов сопровождается высоким риском присоединения инфекционных осложнений, включая развитие остеомиелита и резорбции костной ткани, что может приводить к выраженным деформациям и значительным дефектам тканей. Гемолитическая анемия является одним из ведущих проявлений заболевания и в ряде случаев требует проведения регулярных гемотрансфузий. На фоне частых переливаний крови возможно развитие перегрузки железом. Со стороны органа зрения могут развиваться осложнения в виде язв роговицы, склерита и блефарита. При наличии эктропиона и отсутствии адекватной защиты поверхности глаза возможно вторичное поражение роговицы вследствие сухости. Заболевание также сопровождается выраженным снижением качества жизни вследствие хронического болевого синдрома, выраженных косметических дефектов и социальной стигматизации^[8].

Врождённая эритропоэтическая порфирия является неизлечимым заболеванием, поэтому терапия направлена на уменьшение выраженности клинических проявлений, предупреждение осложнений и поддержание качества жизни пациентов. Ведение больных требует комплексного подхода^[1].

Важное значение имеет уход за кожей и предотвращение её травматизации. При наличии пузырей требуется тщательная обработка раневых поверхностей с использованием антисептических средств. При необходимости назначаются местные или системные антибактериальные препараты для предупреждения инфекционных осложнений. При выраженных деформациях возможны хирургические вмешательства, направленные на коррекцию микростомии, эктропиона и реконструкцию повреждённых анатомических структур. При поражении органа зрения рекомендуется применение увлажняющих средств, а при развитии воспалительных осложнений — антибактериальных препаратов. В отдельных случаях показано хирургическое лечение эктропиона с целью предотвращения повреждения роговицы. Коррекция гематологических нарушений включает проведение гемотрансфузий при выраженном гемолизе. Хронические переливания крови с интервалом 2-4 недели и поддержанием гематокрита выше 35 % позволяют подавлять эритропоэз и снижать продукцию порфиринов, что сопровождается уменьшением фоточувствительности. У пациентов, получающих частые трансфузии, показано применение хелаторов железа для профилактики перегрузки железом. В отдельных случаях при наличии спленомегалии, гемолитической анемии и цитопений может рассматриваться проведение спленэктомии, что может сопровождаться уменьшением выраженности гемолиза и концентрации уровня порфиринов^[8][7].

Дополнительно рекомендуется назначение витамина D в связи с ограничением солнечного воздействия. У пациентов с остеопорозом возможно применение бисфосфонатов. В ряде случаев может использоваться лазерная эпиляция для коррекции гипертрихоза. Важным компонентом ведения пациентов является соблюдение режима фотозащиты, включающего исключение воздействия солнечного и искусственного света^[8][7].

Аллогенная трансплантация костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток является единственным эффективным методом лечения при тяжёлых формах заболевания и может приводить к устранению фоточувствительности и нормализации обмена порфиринов. Изучаются новые подходы к терапии, включая применение аналогов меланокортин-стимулирующего гормона для повышения толерантности к свету, ингибиторов протеасом с целью предотвращения деградации фермента, а также методы генной терапии^[7][10].

Прогноз при врождённой эритропоэтической порфирии определяется тяжестью клинических проявлений заболевания. При тяжёлых формах он в значительной степени зависит от выраженности гемолитической анемии и, в особенности, тромбоцитопении, что может существенно сокращать продолжительность жизни пациентов. Повторные патологические переломы способны приводить к формированию стойкой двигательной инвалидизации^[6]. В целом течение заболевания характеризуется вариабельностью и зависит от доступности поддерживающей терапии и своевременности диагностики. Раннее выявление болезни Гюнтера и проведение комплексных лечебных мероприятий способствуют улучшению исходов и снижению частоты осложнений^[8].

Пациенты с врождённой эритропоэтической порфирией нуждаются в регулярном динамическом наблюдении с оценкой клинико-лабораторных показателей. Контроль включает определение гематологических параметров, в том числе количества ретикулоцитов, а также концентрации билирубина в сыворотке крови для оценки выраженности гемолиза. Необходим регулярный мониторинг показателей обмена железа с целью выявления перегрузки железом, особенно у пациентов, получающих трансфузионную терапию. Функциональное состояние печени подлежит оценке с интервалом 6-12 месяцев. У всех пациентов рекомендуется контроль концентрации 25-гидроксихолекальциферол вне зависимости от приёма витаминных препаратов^[7].

В семьях с установленным диагнозом показано обследование родственников группы риска с целью раннего выявления заболевания, включая проведение молекулярно-генетического анализа при известной мутации или биохимического исследования с определением повышения содержания уропорфирина I и копропорфирина I в моче или эритроцитах^[7].

Профилактические мероприятия направлены на предупреждение фототоксического повреждения тканей и снижение выраженности клинических проявлений заболевания. Основное значение имеет строгая защита от воздействия солнечного и искусственного ультрафиолетового излучения. Рекомендуется избегать пребывания на солнце и воздействия источников интенсивного света, включая люминесцентное освещение. При необходимости применяются физические методы защиты, включая ношение защитной одежды, очки с защитой от света, специальные фильтры для окон и источников освещения, использование солнцезащитных средств с оксидом цинка или диоксидом титана, однако их применение не заменяет строгого ограничения светового воздействия. В условиях проведения хирургических вмешательств требуется использование защитных фильтров для источников искусственного освещения с целью предотвращения фототоксического повреждения тканей. У пациентов с нарушением функции печени рекомендуется избегать лекарственных средств, способных индуцировать холестаз, в частности эстрогенов^[7][8].