Дефицит пируваткиназы

Исторически связь между нарушением гликолиза и гемолитической анемией была установлена на основании наблюдений Сельвина и Дейси, которые в 1954 году отметили, что у пациентов с врождённой несфероцитарной гемолитической анемией наблюдался повышенный гемолиз in vitro после инкубации дефибринированной крови, который не уменьшался при добавлении избытка глюкозы. Эти исследования побудили Валентайна и его коллег провести анализ активности различных гликолитических ферментов в эритроцитах нескольких семей с врождённой несфероцитарной гемолитической анемией, что привело к открытию ДПК. В 1991 г. были описаны первые две точечные мутации, вызывающие дефицит ПК^[2][3].

ДПК является наследственным заболеванием, обусловленным мутациями в гене PKLR, расположенном на длинном плече первой хромосомы (локус 1q21). Этот ген кодирует два изофермента: пируваткиназу-R, специфичную для эритроцитов, и пируваткиназу-L, экспрессирующуюся в печени. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Гетерозиготные носители, как правило, клинически здоровы, за исключением случаев компаундной гетерозиготности, когда унаследованные от каждого из родителей разные мутантные аллели могут приводить к манифестации заболевания. Описано несколько сотен вариантов мутаций гена PKLR, включая однонуклеотидные замены (как миссенс, так и нонсенс), делеции, инсерции, а также сложные варианты, такие как микроделеции и микровставки. Часть мутаций затрагивает некодирующие участки гена — промоторные последовательности и интроны, что также приводит к нарушению синтеза или функциональности фермента^[3][4].

Дефицит пируваткиназы приводит к блокированию заключительного этапа гликолиза — преобразования фосфоенолпирувата в пируват. Снижение ферментативной активности более чем на 75 % вызывает два ключевых метаболических следствия^[3].

• Во-первых, происходит накопление промежуточных продуктов гликолиза, преимущественно 1,3-дифосфоглицерата, который перенаправляется в обходной путь синтеза 2,3-дифосфоглицерата (2,3-ДФГ). Избыток 2,3-ДФГ снижает сродство гемоглобина к кислороду, улучшая оксигенацию тканей и частично компенсируя гипоксию.
• Во-вторых, возникает выраженный энергетический дефицит вследствие нарушения синтеза АТФ. Это приводит к дисфункции ионных каналов и структурным изменениям цитоскелета эритроцитов, что значительно снижает их деформируемость и нарушает реологические свойства крови. Следствием становятся внесосудистый гемолиз (особенно при прохождении селезёночных синусоидов) и системные нарушения микроциркуляции.

Костный мозг, пытаясь компенсировать потерю эритроцитов, усиливает эритропоэз, однако мутация также затрагивает процессы созревания эритроидных предшественников. Нарушение анаплеротической функции пирувата приводит к дефициту глутатиона и усилению окислительного стресса, что вызывает активацию патологических форм клеточной гибели эритробластов^[3].

Точные эпидемиологические данные о распространённости ДПК отсутствуют, однако ориентировочные показатели варьируют в значительном диапазоне — от 3 до 50 случаев на 1 000 000 населения. Наиболее высокая распространённость отмечается среди представителей европеоидной расы, особенно в популяциях Европы и Северной Америки, где распространённость может достигать 5 случаев на 100 000 человек. В то же время, отдельные регистры пациентов, основанные на данных североевропейских стран, указывают на более низкую заболеваемость — приблизительно 1 случай на 100 000 населения. Такой разброс в оценках связан с различиями в методологии исследований, особенностями диагностики и неполной выявляемостью лёгких и бессимптомных форм заболевания^[4].

Дифференциальный диагноз проводится с наследственным сфероцитозом, дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, аутоиммунными гемолитическими анемиями, а также с другими редкими ферментопатиями эритроцитов^[4].

К возможным осложнениям относятся: неонатальная гипербилирубинемия, перегрузка железом, образование пигментных жёлчных камней, апластические кризы при парвовирусной инфекции, экстрамедуллярный гемопоэз с образованием паравертебральных или внутрибрюшных масс, а также осложнения беременности^[5].

Поддерживающая терапия играет ключевую роль при хронической анемии. Детям рекомендуется назначение фолиевой кислоты. Дополнительный приём показан при беременности и гемолитических кризах, поскольку эти состояния связаны с повышенной потребностью в фолатах^[5].

Гемотрансфузии применяются для коррекции анемии. Решение о переливании крови должно быть клинически обоснованным и основываться на индивидуальных показаниях, что позволяет предотвратить развитие перегрузки железом. Увеличение интервалов между трансфузиями способствует снижению риска перегрузки железом^[5].

Спленэктомия показана при массивной спленомегалии для устранения риска травматического разрыва селезёнки, а также при тяжёлых формах анемии^[5].

При развитии гемосидероза требуется терапия хелаторами железа, такими как дефероксамин. Однако лечение следует прекратить при наступлении беременности^[5].

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток представляет собой потенциально радикальный метод лечения ДПК. Однако чётко определённые показания для проведения трансплантации у данной категории пациентов отсутствуют. Существующие ограниченные данные свидетельствуют о том, что трансплантация сопряжена со значительными рисками, что ограничивает её широкое применение. Оптимальные результаты наблюдаются у пациентов в возрасте до 10 лет с наиболее тяжёлыми формами заболевания^[6].

Генная терапия показывает многообещающие результаты при лечении ДПК. Предварительные данные исследований демонстрируют нормализацию концентрации гемоглобина, улучшение показателей гемолиза и отсутствие необходимости в переливаниях крови у пациентов в течение 24 месяцев наблюдения^[6].

Прогноз при ДПК отличается значительной вариабельностью и зависит от множества факторов. На исходы заболевания существенное влияние оказывают тяжесть анемии, своевременность начала терапии и качество оказываемой медицинской помощи. Неблагоприятными прогностическими факторами являются тяжёлая степень анемии и развитие гемосидероза. Эти состояния особенно опасны в период беременности, поскольку могут приводить к серьёзным осложнениям как для матери, так и для плода. Однако при адекватной поддерживающей терапии, включающей регулярный мониторинг показателей крови, своевременное проведение гемотрансфузий по показаниям и профилактику перегрузки железом, большинство пациентов достигают стабильного состояния и сохраняют приемлемое качество жизни^[5][6].

Не разработано.

Не разработана.