Гемолитико-уремический синдром

Швейцарский педиатр-гематолог Конрад фон Гассер и его коллеги впервые описали гемолитико-уремический синдром (ГУС) в 1955 году. В 1983 году Кармали и соавторы сообщили о выявлении токсина, продуцируемого определёнными штаммами Escherichia coli, в стуле детей с ГУС. Этот токсин оказался летальным для клеток Vero, поэтому был назван веротоксином. В том же году О’Брайен и коллеги очистили летальный токсин из энтеропатогенного штамма Esherichia coli O157:H7, структурно схожий с токсином Shigella dysenteriae типа 1, и назвали его шига-подобным токсином (оба термина отдают дань уважения японскому бактериологу Киёси Шига, который в 1898 году открыл Shigella dysenteriae и её токсин как причину дизентерии). В 1988 году Уордл описал ГУС и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП) как разные нозологии. Подтверждение того, что ГУС и ТТП — принципиально разные болезни, несмотря на клиническое сходство, последовало после открытия металлопротеазы ADAMTS-13 , расщепляющей фактор фон Виллебранда. Позднее была установлена этиологическая связь между ТТП и врождённым дефицитом ADAMTS13 или образованием приобретённых антител к ADAMTS13^[4].

На основании этиологической причины, лежащей в основе патогенеза, ГУС делится на:

• типичный ГУС, вызванный первичным инфекционным процессом;
• атипичный ГУС, вызванный нарушениями в системе комплемента;
• вторичный ГУС, возникающий вторичной на фоне системного заболевания или сопутствующего физиологического или патофизиологического состояния^[5].

Типичный ГУС

Типичный ГУС в большинстве случаев развивается при инфицировании штаммами кишечной палочки, продуцирующими шига-токсин. Этот токсин существует в двух основных формах: 1 типа и более агрессивный 2 типа, который чаще приводит к тяжёлому поражению почек, требующему диализа. Хотя раньше основным возбудителем считался серотип O157:H7, сейчас всё чаще выявляются другие штаммы, особенно O26:H11. Реже заболевание может быть вызвано Shigella dysenteriae, при этом инфекция протекает крайне тяжело с высокой летальностью. В единичных случаях аналогичный механизм развития ГУС наблюдается при сальмонеллезе^[3].

Атипичный ГУС

При атипичном ГУС возникает неконтролируемая активация системы комплемента, чаще всего из-за мутаций в генах инициаторов альтернативного пути, регуляторных белков или аутоантител к ним. Наиболее распространённая идентифицируемая мутация при атипичном ГУС — патогенный вариант гена CFH, кодирующего фактор H — основной регуляторный белок альтернативного пути на уровне C3b. Из-за неполной пенетрантности для манифестации атипичного ГУС даже при наличии генетических аномалий часто требуется провоцирующий фактор, например инфекция^[3].

Вторичный ГУС

Причины, которые могу вызвать развития вторичного ГУС:

• наследственные нарушения метаболизма витамина B12;
• мутации гена диацилглицеролкиназы;
• ВИЧ-инфекция;
• вирус гриппа;
• аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, антифосфолипидный синдром);
• приём лекарственных препаратов (хинин, ингибиторы кальциневрина, химиотерапевтические препараты);
• злокачественную гипертензия;
• инфекция COVID-19;
• беременность;
• трансплантация органов.

В большинстве случаев вторичный ГУС проявляется как атипичный ГУС с аномальной активацией системы комплемента^[3].

Типичный ГУС

Механизм развития типичного ГУС до конца не изучен. Бактерии адгезируются к ворсинкам слизистой оболочки толстого кишечника, где начинают продуцировать Шига-токсин. Однако путь проникновения токсина из кишечника к клеткам эндотелия сосудов остаётся предметом исследований. Согласно современным представлениям, переносчиками могут выступать клетки крови: нейтрофилы, моноциты или тромбоциты. Попав в системный кровоток, токсин связывается со специфическим рецептором Gb3 (глоботриаозилцерамидом), который экспрессируется на эндотелиальных клетках почек, органов центральной нервной системы и других органов. После связывания активируется процесс интернализации токсина, что приводит к угнетению белкового синтеза и последующей гибели клеток. Параллельно Шига-токсин стимулирует локальную выработку провоспалительных цитокинов, инициируя каскад воспалительных реакций и активацию системы свёртывания крови^[6].

Атипичный ГУС

При атипичном ГУС происходит неконтролируемая активация комплемента, преимущественно вследствие:

• мутаций генов, кодирующих инициаторы альтернативного пути;
• дефектов регуляторных белков;
• образования аутоантител к регуляторным белкам^[3].

Параллельно развивается выраженный прокоагулянтный эффект: повреждённый эндотелий начинает экспрессировать тканевый фактор, происходит активация тромбоцитов и их адгезия к субэндотелию, что в конечном итоге приводит к формированию микротромбов в сосудах малого калибра. Эти патологические изменения лежат в основе клинических проявлений атипичного ГУС: тромботической микроангиопатии с гемолизом и тромбоцитопенией, а также острого повреждения почек вследствие ишемии клубочков^[7].

Наиболее ранние морфологические признаки ГУС включают инфильтраты и тромбы, которые обычно рассасываются в течение нескольких недель. При гистологическом исследовании биоптата ткани из почек, выполненной после 2 недель от начала заболевания, выявляется расширение клубочковых капилляров, изменения эндотелиальных клеток и некроз различной степени. Реже обнаруживаются полулуния и так называемый «пятнистый» кортикальный некроз, который в наиболее тяжёлых случаях может быть тотальным и двусторонним. У пациентов с исходной олигоанурией выявляется фокально-сегментарный гломерулосклероз^[8].

Типичный ГУС представляет собой преимущественно детское заболевание, наиболее часто встречающееся у детей младше 3—5 лет. Эпидемиологические данные показывают, что в Европе и Северной Америке заболеваемость составляет 0,6—0,8 случаев на 100 000 детей в возрасте до 15—18 лет и 1,9—2,9 случаев на 100 000 детей младше 3—5 лет. В странах Латинской Америки заболеваемость остаётся существенно выше около 10—17 случаев на 100 000 детей до 5 лет, что в десять раз превышает показатели других регионов. Среди пациентов с гастроэнтеритом, вызванным шига-токсин продуцирующей кишечной палочкой, ГУС развивается в 5—10 % случаев, однако во время вспышек инфекции этот показатель может достигать 20 % и более^[9].

Заболеваемость атипичным ГУС оценивается в 0,23—0,42 случая на 1 млн общего населения и 0,10—0,11 случая на 1 млн детей в возрасте до 16—17 лет^[9].

Клиническая картина

Как правило, пациент с типичным ГУС это ребёнок младше 5 лет, у которого через 1—10 дней после контакта с кишечной палочкой развивается болезненная диарея и спазмы в животе. Также могут наблюдаться лихорадка и рвота. Сам ГУС обычно начинается через 5—13 дней после появления диареи (в среднем 6,5—7 дней). Симптомы ГУС включают почечные проявления (анурия, олигурия, гиперволемия) и признаки анемии (синкопе, слабость, бледность). Из-за тромбоцитопении могут отмечаться петехии и повышенная кровоточивость^[3].

Хотя у взрослых ГУС встречается реже, его течение отличается большей вариабельностью и менее благоприятным прогнозом, особенно при вспышках пищевых инфекций. Большинство летальных случаев ГУС регистрируется у пациентов старше 60 лет. У взрослых неврологическая симптоматика (спутанность сознания, судороги, кома) наблюдается значительно чаще, чем у детей^[3].

При пневмококковой этиологии могут присутствовать симптомы пневмонии, эмпиемы или менингита^[3].

Атипичный ГУС обычно дебютирует неспецифическими симптомами: слабостью, бледностью, сонливостью, которые прогрессируют до признаков острого повреждения почек (олигурия, уремия, гиперволемия). В некоторых случаях атипичного ГУС отмечается выраженная диарея, в том числе с примесью крови^[3].

На фоне развития ГУС, как следствие тромботической микроангиопатии (ТМА), могут развиться сопутствующие заболевания:

• желчнокаменная болезнь: вредких случаях через несколько месяцев после острого эпизода ГУС возможно образование пигментных желчных камней. Описан случай 15-летней девочки, у которой через 4 месяца после типичного ГУС развилась желчная колика;
• желтуха: гипербилирубинемия может возникать вследствие гемолиза, у некоторых детей отмечается иктеричность склер. Повышение печёночных ферментов связано с (ТМА) в сосудах печени;
• панкреатические осложнения: в тяжёлых случаях возможен некроз поджелудочной железы с последующей атрофией и развитием экзокринной и эндокринной недостаточности;
• сахарный диабет: инсулинозависимый сахарный диабет развивается в 3,2—8 % случаев ГУС (чаще при тяжёлом течении, летальность 23 %). Патогенез связан с ТМА микроциркуляторного русла поджелудочной железы и некрозом островков Лангерганса (не аутоиммунного характера). Возможен поздний дебют сахарного диабета через несколько лет после перенесённого ГУС;
• сердечно-сосудистые проявления: артериальная гипертензия (обусловлена объёмной перегрузкой, электролитными нарушениями и почечной ТМА), перикардиальный выпот, гипертрофия левого желудочка, могут развиться миокардит и тампонада сердца, поражение глаз (редко наблюдаются ретинальные кровоизлияния и ишемические поражения зрительного нерва вследствие ТМА);
• рабдомиолиз: описаны единичные случаи с прогрессирующей мышечной слабостью и некрозом мышц^[10].

Лабораторная диагностика

• общий анализ крови: характерны тромбоцитопения, анемия, ретикулоцитоз;
• микроскопия мазка крови: характерна полихромазия;
• биохимический анализ крови: повышение активности лактатдегидрогеназы, снижение активности гаптоглобина, повышение концентрации билирубина (прямого и непрямого), повышение креатинина и мочевины;
• коагулограмма: протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время не изменяются;
• иммунологические тесты: характерна отрицательная прямая проба Кумбса;
• клинический анализ мочи: характерны протеинурия и гематурия;
• молекулярно-генетический анализ: выявление мутации генов, кодирующих факторы комплемента (при атипичном ГУС)^[11].

Дифференциальную диагностику проводят со следующими состояниями:

• тромботическая тромбоцитопеническая пурпура;
• синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания;
• HELLP — синдром;
• системный васкулит^[3].

Лечение типичного ГУС

• Коррекция водно-электролитного баланса: требуется тщательный контроль водного баланса с ограничением жидкости при гипергидратации и восполнением потерь при диарее и рвоте. Дегидратация может усилить ишемическое повреждение почек и других органов.
• Организация питания: Суточное количество калорий и белка должно соответствовать 100 % физиологической потребности. Парентеральное питание применяют только при упорной рвоте, диарее или симптомах колита.
• Гемотрансфузионная терапия: переливание эритроцитарной массы показано при концентрации гемоглобина ниже 70 г/л. Тромбоцитарную массу переливают только при наличии серьёзных кровотечений или перед инвазивными вмешательствами, так как она может усилить тромбообразование.
• Гемодиализ: показанием к гемодиализу служит развитие олигурии. Гемодиализ желательно начинать до появления осложнений острой почечной недостаточности.
• Специфическая терапия: не существует доказанных методов лечения, влияющих на течение диарейного ГУС.
• Трансплантация почки: риск рецидива типичного ГУС после трансплантации отсутствует. Перед трансплантацией необходимо исключить атипичный ГУС, при необходимости — с помощью молекулярно-генетического исследования.

Лечение атипичного ГУС

• Плазмотерапия: длительное время свежезамороженная плазма оставалась терапией первой линии. Свежезамороженная плазма служит источником нормальных факторов комплемента и других функциональных белков.
• Плазмаферез позволяет удалять факторы комплемента и антитела, одновременно предотвращая гиперволемию от введения больших объёмов плазмы. Эффективность зависит от генетических мутаций.
• Экулизумаб: это моноклональное антитело к С5 компоненту комплемента. Препарат блокирует расщепление С5, предотвращая образование провоспалительного С5а и протромботического С5b-9.
• Иммуносупрессивная терапия При атипичном ГУС применяют комбинированную иммуносупрессию: пульс-терапию циклофосфамидом с кортикостероидами, ритуксимаб и микофенолата мофетил для поддерживающей терапии. Такое лечение способствует снижению титра антител и улучшению почечной функции.
• Трансплантация почки: эффективный метод лечения атипичного ГУС^[6].

При типичном ГУС в течение одной-двух недель у пациентов отмечается исчезновение признаков гемолиза, нормализация количества тромбоцитов и восстановление мочеиспускания. Однако отдалённые последствия заболевания могут быть значительными: может развиться терминальная стадия почечной недостаточности, стойкое снижение функции почек в виде снижения скорости клубочковой фильтрации, стойкого повышения артериального давления или протеинурии. Особую группу риска составляют пациенты с тяжёлым течением острого периода — те, кто нуждался в гемодиализе более пяти дней, имел продолжительную олигоанурию свыше десяти дней^[6].

Прогноз при атипичном ГУС остаётся тяжёлым. В острой фазе заболевания летальность достигает 5―10 % случаев. Примерно у половины больных в течение первого года после дебюта болезни развивается терминальная хроническая почечная недостаточность^[6].

В настоящее время основным способом снижения заболеваемости и смертности при типичном ГУС является профилактика заражения кишечной палочкой. Особое внимание следует уделять тому, что антибиотикотерапия у пациентов с инфекцией Esherichia coli O157:H7 повышает риск развития ГУС и должна применяться только в исключительных случаях при наличии сепсиса. В большинстве случаев лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим, без использования антибактериальных препаратов, которые могут усугубить течение заболевания^[4].

Профилактика атипичного ГУС не разработана.