Наследственный стоматоцитоз

Наследственный дегидратационный стоматоцитоз был впервые описан в 1971 году, и на основе анализа характера передачи в поражённых семьях была предположена аутосомно-доминантная форма наследования.

В 2012 и 2013 годах три исследовательские группы почти одновременно идентифицировали генетические изменения, связанные с этим заболеванием, обнаружив их в гене PIEZO1^[2].

Наследственные стоматоцитозы классифицируются по фенотипу и подразделяются на гипергидратированный и дегидратированный типы, которые могут быть дополнительно дифференцированы в зависимости от температурной зависимости утечки катионов^[3].

Гематологи идентифицировали ряд вариантов наследственного стоматоцитоза, которые классифицируются следующим образом^[4]:

• гипергидратированный наследственный стоматоцитоз;
• дегидратированный наследственный стоматоцитоз;
• дегидратированный наследственный стоматоцитоз с перинатальным отёком и/или псевдогиперкалиемией;
• криогидроцитоз;
• вариант Блэкберн;
• семейная псевдогиперкалиемия (не ассоциированная с гемолитической анемией).

НС развивается вследствие мутаций в генах, кодирующих ключевые белки, регулирующие ионный транспорт и осмотический баланс эритроцитов. Ген PIEZO1 кодирует одноимённый катионный канал, мутации которого приводят к его гиперактивации и избыточной потере калия и воды. Ген ABCB6 кодирует белок — АТФ-связывающий кассетный транспортёр субсемейства B, участвующий в переносе порфиринов; его мутации усиливают проницаемость мембраны для катионов. Ген KCNN4 кодирует кальций-зависимый калиевый канал (канал Гардоша), мутации в котором вызывают нарушение регуляции объёма эритроцитов. Ген RHAG кодирует Rh-ассоциированный гликопротеин, функционирующий как переносчик аммония и углекислого газа; его мутации расширяют ионный канал, усиливая утечку катионов. Ген SLC4A1 кодирует белок полосы 3, мутации которого преобразуют его в неселективный катионный канал. Ген SLC2A1 кодирует переносчик глюкозы GLUT1, мутации которого нарушают транспорт глюкозы и повышают проницаемость для катионов. Гены ABCG5 и ABCG8 кодируют соответственно стеролин-1 и стеролин-2, которые формируют гетеродимерный транспортёр стеролов; их мутации нарушают липидный состав мембраны. Все эти дефекты объединяет общий механизм: нарушение ионного гомеостаза приводит к обезвоживанию эритроцитов, изменению их формы на стоматоцитарную и преждевременному гемолизу^[4].

Продолжительность жизни эритроцитов определяется их гидратацией, объёмом и эластичностью, особенно при прохождении через синусоиды селезёнки и капилляры. Эти свойства обеспечиваются целостностью и нормальным функционированием мембраны. Критическую роль в поддержании гидратации играет баланс внутриклеточных катионов (натрия и калия), который регулируется за счёт активного ATФ-зависимого транспорта и диффузии через ионные каналы. Поскольку движение воды следует за ионами, нарушение регуляции катионного потока приводит к изменению гидратации эритроцитов^[2].

При дегидратационном НС дефект мембранных белков вызывает утечку калия из эритроцитов, которая превышает поступление натрия. Это приводит к чистой потере воды, обезвоживанию, сморщиванию клеток, повышению их хрупкости и гемолизу. В большинстве случаев молекулярной основой заболевания являются мутации в гене PIEZO1, кодирующем механочувствительный катионный канал. Эти мутации приводят к эффекту усиления функции — замедленной инактивации канала. При прохождении через капилляры механическое воздействие активирует мутантный канал PIEZO1, что вызывает повышенное поступление кальция в клетку. Это, в свою очередь, активирует кальций-зависимый калиевый канал Гардоша (кодируется геном KCNN4), что усиливает выход калия и усугубляет потерю жидкости. Реже аналогичный фенотип развивается из-за мутаций в гене KCNN4, которые также приводят к гиперактивации канала Гардоша и усиленной потере калия. Обезвоженные эритроциты теряют способность к деформации, становятся уязвимыми к разрушению в селезёнке, и их продолжительность жизни сокращается^[2].

Гипергидратированный НС характеризуется повышенной проницаемостью мембраны эритроцитов для моновалентных катионов, что связано с отсутствием белка стоматина. Это приводит к избыточному поступлению катионов и воды в клетку, приводя к формированию крупных, осмотически нестабильных эритроцитов со сниженной средней концентрацией гемоглобина. Основным генетическим дефектом при данном варианте являются мутации в гене RHAG, кодирующем Rh-ассоциированный гликопротеин. В более лёгких случаях заболевания также идентифицируются мутации в гене SLC4A1, кодирующем белок полосы 3. Эти мутации нарушают нормальный ионный транспорт, что приводит к характерному для заболевания нарушению гидратации эритроцитов^[4].

Распространённость НС обычно оценивается как 1:2000, в то время как оценки для дегидратационного НС варьируются от 1:10 000 до 1:50 000. Оценки распространённости могут быть неточными из-за недостаточной диагностики и отсутствия системных популяционных исследований. Исследование, анализировавшее показатели общего анализа крови 48 миллионов пациентов Северной Америки, показало, что до 1:8000 человек потенциально могут иметь дегидратационный НС^[5].

Клиническая картина НС характеризуется развитием гемолитической анемии средней или тяжёлой степени. У большинства пациентов наблюдается спленомегалия и жёлчнокаменная болезнь. При длительном течении заболевания, особенно на фоне многократных гемотрансфузий, развивается перегрузка железом. Характерным признаком является частый дефицит фолиевой кислоты, который усугубляет течение гемолиза и усиливает выраженность анемии. В некоторых случаях заболевание осложняется парвовирусной инфекцией с развитием апластического криза^[1].

• Клинический анализ крови: характерно повышение среднего объёма эритроцита при снижении средней концентрации гемоглобина в эритроците^[1].
• Биохимический анализ крови: характерно повышение концентрации непрямого билирубина^[1].
• Микроскопия мазка крови: характерно изменение формы эритроцитов по типу чаши^[1].

Дифференциальная диагностика проводится со следующими заболеваниями^[1][6]:

• наследственный сфероцитоз;
• наследственный эллиптоцитоз;
• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• талассемия;
• дефицит пируваткиназы;
• железодефицитная анемия;
• мегалобластная анемия;
• серповидноклеточная анемия;
• миелофиброз;
• миелодиспластический синдром.

Лечение НС включает несколько направлений. Спленэктомия позволяет уменьшить выраженность гемолиза, хотя и не обеспечивает его полного устранения. При развитии анемии с уровнем гемоглобина ниже 65 г/л показано проведение трансфузий эритроцитарной массы. Для пациентов с НС характерен дефицит фолиевой кислоты, требующий обязательной коррекции. В случаях многократных гемотрансфузий может потребоваться назначение хелаторной терапии для предотвращения перегрузки железом^[1].

Прогноз при НС благоприятный^[1].

Не разработано.

Не разработана.