Острый тубулоинтерстициальный нефрит

В 1860 году Артур Бирмер описал патологоанатомические изменения почек при скарлатине, характеризующиеся выраженным увеличением органа вследствие диффузной лимфоидной инфильтрации интерстициальной ткани. Последующее накопление аналогичных наблюдений привело к формированию в 1880-х годах нозологического понятия «острый лимфоматозный нефрит». Дальнейшее развитие представлений о данной патологии связано с работами Уильяма Коунсилмена, который в 1898 году ввёл термин «острый интерстициальный нефрит», выделив его в самостоятельную клинико-морфологическую единицу.

Этиологические факторы развития ОТИН характеризуются значительным разнообразием и включают^[1]:

• лекарственные препараты: нестероидные противовоспалительные препараты, химиотерапевтические препараты (препараты цисплатин, нитрозомочевина), иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус), антибиотики, препараты 5-аминосалициловой кислоты (сульфасалазин, месалазин), препараты лития, средства традиционной медицины;

• нефротоксины: тяжёлые металлы (свинец, кадмий, золото, железо, медь, ртуть, литий), ионизирующее излучение, рентгеноконтрастные вещества, органические растворители (метанол, этиленгликоль, четырёххлористый углерод, углеводороды), алкоголь, гербициды, пестициды, биологические токсины (грибы, яды змей и насекомых);

• метаболические нарушения: гиперурикемия и гиперхолестеринемия;

• системные заболевания: саркоидоз, синдром Шегрена, системная красная волчанка, вирусный гепатит, васкулиты, реакция отторжения трансплантата, тиреоидит, эссенциальная криоглобулинемия;

• инфекции: бактериальные, вирусные, паразитарные;
• опухоли и заболевания системы крови: серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, болезнь лёгких цепей, лимфопролиферативные заболевания;
• наследственный интерстициальный нефрит с кариомегалией;
• идиопатические причины: ́лоинтерстициальный нефрит с увеитом, балканская нефропатия;
• обструктивные уропатии: пузырно-мочеточниковый рефлюкс, папиллярный некроз, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, мочекаменная болезнь, стриктуры мочевых путей.

Патогенез ОТИН связан с иммунным ответом на эндогенные (белок Тамма — Хорсфалла, мегалин, компоненты базальной мембраны канальцев) или экзогенные (лекарства, микробные антигены) антигены, которые могут откладываться в интерстиции или связываться с почечными структурами как гаптены. В развитии заболевания ключевую роль играет клеточно-опосредованный иммунитет: антигены активируют Т-лимфоциты, что приводит к инфильтрации интерстиция воспалительными клетками (Т-клетками, макрофагами, эозинофилами) и выделению провоспалительных цитокинов. Хотя у большинства пациентов воздействие потенциальных триггеров (лекарств, инфекций) не вызывает ОИН, при генетической предрасположенности или недостаточности регуляторных Т-клеток развивается иммунная реакция, приводящая к повреждению тубулоинтерстиция. Гуморальный иммунитет (антитела к базальной мембране канальцев) участвует лишь в редких случаях, например при метициллин-индуцированном ОТИН^[2].

При гистопатологическом исследовании под световым микроскопом ОТИН любой этиологии характеризуется интерстициальным воспалительным клеточным инфильтратом и отёком, преимущественно лимфоцитарного характера. Преобладание нейтрофилов и плазматических клеток указывает на бактериальную инфекцию. Воспалительный процесс может быть как очаговым, так и диффузным. Характерными признаками ОТИН являются дегенеративные изменения канальцев, неровные контуры просвета, эктазии, вакуолизация цитоплазмы, выступающие ядрышки, апоптотические клетки, исчезновение щёточной каёмки и атрофия канальцев. Образование гранулём с многоядерными гигантскими клетками и чёткими границами типично для саркоидоза, тогда как казеозные или некротические гранулёмы характерны для туберкулёзной инфекции^[3].

При аутоиммунных заболеваниях иммунофлюоресцентное исследование часто выявляет гранулярные отложения иммунных комплексов в почках и других органах, что редко встречается при других формах ОТИН^[3].

В случае палиомавирус-индуцированного ОТИН в трансплантированной почке преобладает моноцитарная, а не лимфоцитарная инфильтрация, а в ядрах клеток канальцевого интерстиция часто обнаруживаются базофильные вирусные включения. Изменения в мозговом веществе часто более выражены, чем в корковом^[3].

Глобальная распространённость ОТИН любой этиологии составляет 1—3 % среди всех случаев воспалительных заболеваний почек, потребовавших биопсии, однако при анализе только случаев острого повреждения почек этот показатель возрастает до 15—27 %. В развитых странах преобладает лекарственно-индуцированный ОТИН, тогда как в развивающихся странах чаще встречаются инфекционные причины. Пожилые пациенты более подвержены лекарственному ОТИН из-за большего количества принимаемых препаратов и сниженной иммунной активности. Различные формы ОТИН имеют демографические особенности: например, тубулоинтерстициальный нефрит с увеитом преимущественно встречается у детей и подростков. Женщины чаще страдают ОТИН на фоне системной красной волчанки и синдрома Шегрена, в то время как саркоидоз одинаково распространён среди обоих полов^[3].

В Российской Федерации ОТИН диагностируется у 1,7 % пациентов, ежегодно получающих лечение программным гемодиализом. Среди больных с впервые развившейся терминальной почечной недостаточностью частота ОТИН имеет возрастные различия: 1,4 % случаев в группе 18—44 года, 2,1 % — в возрасте 45—64 года и 2,4 % — у пациентов старше 65 лет. Наиболее часто данная патология встречается среди лиц пожилого и старческого возраста^[1].

Клиническая картина острого интерстициального нефрита характеризуется значительным разнообразием и неспецифичностью проявлений, что создаёт существенные диагностические трудности. Заболевание развивается через 2—40 дней после воздействия провоцирующего фактора и в типичных случаях проявляется триадой основных симптомов: полиурией, выраженной жаждой и лихорадкой. Однако полная триада встречается редко, что затрудняет раннюю диагностику. Часто отмечаются артралгии, кожные проявления в виде геморрагических или уртикарных высыпаний, а также поясничные боли, при этом артериальное давление обычно остаётся в пределах нормы. По мере прогрессирования процесса возможно развитие олигурии. Болевой синдром в поясничной области с иррадиацией в пах связан с растяжением почечной капсулы из-за отёка интерстиция. В части случаев присоединяются признаки нефротического синдрома с периферическими отёками и одутловатостью лица^[1][3].

При аутоиммунной и инфекционной природе заболевания преобладают симптомы основной патологии, которые могут маскировать почечные проявления^[1][3].

Особого внимания заслуживают офтальмологические симптомы, характерные для В марте 1918 года имущество и средства «ХыпарВ марте 1918 года имущество иРедакция газеты „Канаш“. 1930 год. Улица Сеспеля, 18 средства „Хыпар“ были переданы Чувашскому центральному совету» были переданы Чувашскому центральному советулоинтерстициального нефрита с увеитом: боль в глазах, покраснение и светобоязнь. Однако, согласно клиническим исследованиям, более чем у половины больных увеит протекает бессимптомно, что может привести к запоздалой диагностике и отсрочке первого офтальмологического обследования^[4].

Клинический анализ крови: может обнаруживаться анемия, для лекарственно-индуцированного ОТИН типична эозинофилия^[1].

Клинический анализ мочи: характерно снижение относительной плотности мочи, щелочная реакция, возможна эритроцитурия и лейкоцитурия без бактериурии, умеренная протеинурия или её отсутствие. Характерен синдром «сольтеряющей» почки с повышенной экскрецией натрия, калия, кальция, фосфатов и мочевой кислоты^[1].

Биохимический анализ крови выявляет повышение концентрации креатинина, тенденцию к гиперкалиемии, электролитные нарушения (гипонатриемия, гипокальциемия, гипохлоремия). Также возможны гиперурикемия, гипохлоремический метаболический ацидоз^[1].

При ультразвуковом исследовании почек в острой фазе ОТИН выявляется увеличение размеров почек и их отёчность^[1].

Компьютерная томография почек, хотя и не относится к обязательным методам диагностики, обеспечивает более точную по сравнению с ультразвуковым исследованием визуализацию структурных изменений — позволяет достоверно оценить толщину коркового слоя, детально охарактеризовать размеры и форму кистозных образований и кальцинатов^[1].

Обзорная и экскреторная урография выявляет при анальгетической нефропатии характерные признаки: участки сосочкового некроза и кальцификаты в чашечно-лоханочной системе^[1].

Цистоскопия при анальгетической нефропатии демонстрирует патогномоничный признак — пигментацию слизистой треугольника мочевого пузыря^[1].

Биопсия почки с гистологическим исследованием биоптата является золотым стандартом диагностики ОТИН, так как позволяет выявить характерные гистопатологические изменения. Однако процедура показана не всем пациентам и рекомендуется в случаях отсутствия улучшения после отмены предполагаемого причинного фактора, при отсутствии противопоказаний, а также при необходимости решения вопроса о назначении стероидной терапии, поскольку гистологическая верификация помогает определить целесообразность такого лечения^[5].

Дифференциальная диагностика ОТИН проводится со следующими состояниями^[3]:

• острый В марте 1918 года имущество и средства «ХыпарВ марте 1918 года имущество иРедакция газеты „Канаш“. 1930 год. Улица Сеспеля, 18 средства „Хыпар“ были переданы Чувашскому центральному совету» были переданы Чувашскому центральному советулярный некроз;
• гломерулонефрит;
• обструктивная уропатия; 
• сосудистые поражения почек (стеноз почечной артерии, васкулиты).

Наиболее тяжёлым осложнением ОТИН является прогрессирующая почечная недостаточность, завершающаяся терминальной стадией болезни почек, что обусловлено необратимыми структурными изменениями. Важным клиническим осложнением является анемия, развивающаяся из-за нарушения выработки эритропоэтина повреждёнными почками. Характерным системным осложнением ОТИН является стойкая артериальная гипертензия^[3].

При тубулоинтерстициальном нефрите примерно у 20 % пациентов развиваются офтальмологические осложнения, приводящие к значительному ухудшению зрения и снижению качества жизни. Наиболее частым осложнением является образование задних синехий, однако также могут возникать катаракта, глаукома, отёк диска зрительного нерва, кистозный макулярный отёк и хориоретинальные рубцы. У больных с неконтролируемым течением увеита часто наблюдаются вторичные осложнения: макулярный отёк и папиллит. В 5—10 % случаев встречаются более тяжёлые формы воспаления — промежуточный и задний увеит, а в редких ситуациях может развиваться вторичная хориоидальная неоваскуляризация^[4].

Основной целью лечения ОТИН является восстановление или улучшение концентрационной и фильтрационной функций почек, что возможно только при своевременном выявлении и устранении причинного фактора. Важнейшей задачей также является предотвращение прогрессирования почечной недостаточности или стабилизация имеющихся нарушений^[1].

Ключевой элемент терапии — полное прекращение воздействия этиологического фактора. При лекарственном генезе заболевания необходима отмена нефротоксичного препарата, снижение дозы или замена на альтернативное средство. Диетотерапия включает молочно-растительный рацион с ощелачивающим эффектом. Обязательно поддерживается адекватный водный режим для обеспечения полиурии. При уратной нефропатии дополнительно исключаются продукты, богатые пуринами. В случаях гипероксалурии рекомендуется диета с ограничением жиров^[1].

Применение кортикостероидов при ОТИН остаётся дискуссионным вопросом. Имеются отдельные наблюдения, демонстрирующие быстрое улучшение функции почек в течение 72 часов после начала стероидной терапии. Решение о назначении глюкокортикоидов должно приниматься индивидуально, с учётом динамики после отмены провоцирующего препарата^[5].

Обязательным компонентом терапии является терапия гипертонической болезни у всех пациентов с ОТИН, сопровождающимся повышением артериального давления. Это позволяет предотвратить дополнительное повреждение почечной ткани и прогрессирование нефропатии^[1].

Прогноз при ОТИН в значительной степени зависит от своевременности отмены провоцирующего препарата. Пациенты, прекратившие приём нефротоксичного вещества в течение первых двух недель после повышения концентрации креатинина в крови, имеют высокие шансы на полное восстановление функции почек до исходных значений. В случаях, когда приём препарата продолжается три недели и более, вероятность полного восстановления существенно снижается^[5].

Восстановление почечной функции при ОТИН происходит в два этапа: начальная фаза быстрого улучшения длительностью 6—8 недель сменяется более медленным процессом постепенной нормализации показателей, который может продолжаться до одного года^[5].

К неблагоприятным прогностическим факторам относятся^[5]:

• диффузный характер воспаления по данным биопсии;
• наличие нейтрофильной инфильтрации;
• выраженность интерстициального фиброза, степень которого коррелирует с конечным значением скорости клубочковой фильтрации.

Пациентам с ОТИН показано наблюдение у нефролога с периодичностью 1 раз в 3 месяца.

Методы первичной профилактики большинства форм ОТИН недостаточно разработаны. Однако для лекарственно-индуцированного ОТИН важным профилактическим мероприятием является контроль за приёмом потенциально нефротоксичных препаратов^[1].

В случае уратного ОТИН профилактика включает комплекс немедикаментозных мер: соблюдение низкопуриновой диеты, полный отказ от употребления алкоголя. При наличии гиперурикемии дополнительно назначается медикаментозная терапия (аллопуринол) для коррекции нарушений пуринового обмена^[1].

Ключевым принципом вторичной профилактики прогрессирования ОТИН является максимально раннее выявление и устранение причинного фактора заболевания. Однако на 2025 год не существует доказанных методов, позволяющих существенно замедлить прогрессирование уже развившегося ТИН^[1].