Волчаночный нефрит

Общий термин «нефрит», обозначающий воспаление почек и восходящий к 1580-м годам, был впервые использован для описания почечных поражений при СКВ в 1902 году. Первая морфологическая классификация вариантов гломерулярного повреждения при СКВ была предложена лишь в 1975 году, а затем усовершенствована и пересмотрена в 2003 году в результате совместной работы «Международного общества нефрологов» и «Общества почечных патологов»^[1][2].

Классификация ВН^[3]:

• класс I (минимальный мезангиальный волчаночный нефрит): при световой микроскопии клубочки выглядят нормально. Иммунофлуоресценция выявляет отложения иммунных комплексов в мезангиальном пространстве. Может наблюдаться сглаживание ножек подоцитов;
• класс II (мезангиальный пролиферативный волчаночный нефрит): как и при I классе, иммунофлуоресценция обнаруживает отложения иммунных комплексов в мезангиуме. Наблюдается мезангиальная гиперклеточность (не менее 4 ядер, полностью окружённых матриксом в мезангиальной области, за исключением хиларной зоны). Субэпителиальные и субэндотелиальные иммунные комплексы отсутствуют;
• класс III (фокальный волчаночный нефрит): сегментарная или глобальная гиперклеточность затрагивает менее 50 % клубочков. Отложения иммунных комплексов могут наблюдаться в мезангиальном, субэндотелиальном или субэпителиальном пространстве;
• класс IV (диффузный волчаночный нефрит): сегментарная или глобальная гиперклеточность поражает более 50 % клубочков. Отложения иммунных комплексов могут присутствовать в мезангиальном, субэндотелиальном или субэпителиальном пространстве. Часто наблюдается эндокапиллярная гиперклеточность, обычно характеризующаяся инфильтрацией иммунными клетками;
• класс V (мембранозный волчаночный нефрит): отложения иммунных комплексов присутствуют в мезангиальном и субэпителиальном пространствах. Капиллярные петли утолщаются due to субэпителиальных отложений иммунных комплексов. Наблюдается протеинурия в нефротическом диапазоне. Класс V может также сочетаться с признаками патологии классов III и IV.
• класс VI (прогрессирующий склерозирующий волчаночный нефрит): большинство клубочков склерозированы. Отложения иммунных комплексов не обнаруживаются при иммунофлуоресценции, поскольку более 90 % клубочков замещены рубцовой тканью

ВН представляет собой сложный иммуноопосредованный гломерулонефрит, который развивается у пациентов с СКВ, в основе которого лежит утрата толерантности к многочисленным аутоантигенам, таким как ДНК, рибонуклеопротеины, нуклеосомы и гистоны. Эта утрата толерантности приводит к системному воспалению и иммуноопосредованному повреждению почек^[4].

Патогенез ВН представляет собой каскад иммуновоспалительных реакций, инициируемых системным аутоиммунным процессом при СКВ. Основу заболевания составляет утрата толерантности к ядерным антигенам, что приводит к продукции широкого спектра аутоантител и формированию циркулирующих иммунных комплексов. Ключевым звеном патогенеза является активация интерферонового пути I типа, создающего провоспалительный фон и способствующего раннему развитию пролиферативных форм нефрита^[4].

Отложение иммунных комплексов в почечной ткани запускает каскад воспаления через активацию системы комплемента и Fc-рецепторов. T-лимфоциты различных субпопуляций составляют основу воспалительного инфильтрата, непосредственно повреждая почечную ткань. Нейтрофилы способствуют повреждению через образование внеклеточных ловушек, а макрофаги различных фенотипов поддерживают локальное воспаление и активацию B-клеток^[4].

Повторяющиеся эпизоды иммунного воспаления приводят к необратимой потере функционирующих нефронов через процессы гломерулосклероза и тубулоинтерстициального фиброза. Критическим компонентом патогенеза является повреждение подоцитов с развитием протеинурии, которая сама по себе оказывает токсическое действие на канальцевый аппарат почки. Прогрессирующая потеря нефронов создаёт порочный круг гемодинамической и метаболической перегрузки оставшихся структур, что значительно сокращает функциональный резерв почек^[4].

Развитие того или иного гистологического типа волчаночного нефрита у пациентов с СКВ зависит от различных факторов, включая свойства самих аутоантител, в частности их антигенную специфичность, и характер иммунного ответа, определяемый индивидуальными особенностями организма. При более тяжёлых формах ВН пролиферация эндотелиальных, мезангиальных и эпителиальных клеток в сочетании с избыточной выработкой матриксных белков приводит к развитию фиброза. Патологический процесс может затрагивать различные отделы почек: клубочки, интерстиций, канальцы и капиллярные петли. Помимо отложений иммунных комплексов, содержащих антитела к двуспиральной ДНК, при гистологическом исследовании часто обнаруживаются иммуноглобулины классов G, A и M, а также компоненты комплемента в виде мезангиальных, субэндотелиальных и субэпителиальных депозитов; также может наблюдаться инфильтрация лейкоцитами^[3].

ВН поражает примерно 40 % пациентов с СКВ и является наиболее распространённой формой вторичного гломерулонефрита. От 10 % до 30 % пациентов с ВН прогрессируют до терминальной стадии почечной недостаточности в течение 10 лет. Заболевание, как правило, развивается рано в течении СКВ, наиболее часто у женщин в возрасте от 20 до 40 лет. При этом дети с СКВ имеют более высокий риск поражения почек по сравнению со взрослыми. СКВ имеет значительное преобладание по распространённости среди женщин с соотношением 9:1. Соответственно, ВН также чаще встречается у женщин. Однако клинически выраженное заболевание почек с худшим прогнозом чаще наблюдается у мужчин с СКВ. Что касается этнических особенностей, ВН на фоне СКВ более распространён среди лиц латиноамериканского, негроидного и азиатского происхождения по сравнению с белым населением, причём наибольшая распространённость отмечается в популяциях Карибского бассейна^[3].

Пациенты с активным ВН часто имеют симптомы активной СКВ: усталость, лихорадка, сыпь, артрит, серозиты или поражение центральной нервной системы. У некоторых пациентов ВН может протекать бессимптомно. Симптомы, непосредственно связанные с поражением почек, могут включать периферические отеки, которые чаще встречаются у пациентов с диффузным или мембранозным ВН, поскольку эти формы обычно ассоциированы с массивной протеинурией. Симптомы связанные с артериальной гипертензией, которая часто сопровождает диффузный ВН, включают головную боль, головокружение, зрительные нарушения и признаки сердечной недостаточности^[5].

В клиническом анализе мочи обычно выявляются протеинурия, микрогематурия или цилиндры из эритроцитов^[3].

Биохимический анализ крови: может наблюдаться гипоальбуминемия, повышение концентрации креатинина^[3].

Иммунотурбидиметрия крови: характерно снижение C3 и C4 компонентов системы комплемента^[3].

Иммуноферментный анализ крови: характерно повышение антинуклеарных антител на ранних этапах развития аутоиммунного ответа при СКВ^[5].

Двустороннее ультразвуковое исследование почек используется для исключения гидронефроза или обструкции мочевыводящих путей^[3].

Дифференциальная диагностика ВН проводится со следующими заболеваниями^[3]:

• хронический гломерулонефрит;
• диффузный пролиферативный гломерулонефрит;
• гранулёматоз с полиангиитом;
• мембранозная нефропатия;
• узелковый полиартериит;
• быстропрогрессирующий гломерулонефрит;
• IgA-нефропатия;
• IgA-васкулит;
• синдром Шёгрена.

ВН характеризуется широким спектром серьёзных осложнений, затрагивающих различные системы органов. Ключевым осложнением является артериальная гипертензия, которая часто носит рефрактерный характер и сама по себе увеличивает риск развития ишемической болезни сердца и нарушения мозгового кровообращения. Прогрессирующее поражение почек закономерно ведёт к развитию хронической болезни почек, а в наиболее тяжёлых случаях — к терминальной почечной недостаточности, требующей заместительной терапии. Важным осложнением нефротического синдрома является повышенный риск тромбоэмболических явлений, обусловленный нарушениями в системе гемостаза. По мере снижения функции почек развиваются характерные метаболические нарушения: анемия, уремия, электролитный дисбаланс и ацидоз^[3][5].

Длительная иммуносупрессивная терапия ВН сопряжена с серьёзными побочными эффектами. Применение глюкокортикостероидов повышает риск развития остеопороза, сахарного диабета и артериальной гипертензии. Терапия циклофосфамидом может провоцировать развитие цитопений, геморрагический цистит, бесплодие и повышать онкологические риски. Все иммуносупрессивные препараты значительно увеличивают восприимчивость к инфекциям^[5].

Основой терапии ВН является применение гидроксихлорохина для снижения риска поражения почек, ингибиторов ренин-ангиотенизальдестероновой системы при протеинурии, а также контроль артериального давления и ограничение соли. В зависимости от класса ВН терапия включает^[3]:

• при классах I—II обычно достаточно базисной терапии без иммуносупрессии;
• при классах III—IV лечение включает глюкокортикоиды в сочетании с микофенолата мофетилом или низкими дозами циклофосфамида. Терапия может быть дополнена таргетными препаратами;
• при классе V применяются подходы, аналогичные классам III—IV, с активным использованием ингибиторов кальциневрина. Выбор схемы индивидуален и зависит от характеристик пациента и доступности терапии.

Прогноз заболевания напрямую зависит от гистологического класса поражения почек. Классы I и II имеют благоприятный долгосрочный прогноз, в то время как класс III характеризуется плохим прогнозом, а класс IV — наиболее неблагоприятными исходами. Ключевым фактором является раннее начало терапии, поскольку своевременное лечение значительно улучшает результаты^[3].

Современные показатели выживаемости достигают 94 % в период 5 лет, 86 % в период 10 лет и 71 % в период 20 лет. Также значительно снизилась смертность среди пациентов с терминальной почечной недостаточностью на ВН: с 11,1 до 6,7 на 100 пациенто-лет. Наблюдается существенное снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (на 44 %) и инфекционных осложнений (на 63 %) на фоне ВН, которые остаются двумя основными причинами летальных исходов^[3].

Пациенты с ВН находятся под диспансерным наблюдением у врача-нефролога. Регулярность диспансерного наблюдения определяется индивидуально (каждые полгода в период ремиссии и каждые 1— 3 месяца при активном заболевании) и включает оценку волемического статуса, измерение артериального давления, клинический анализ мочи и крови^[4][5].

Вакцинация с целью профилактики инфекционных осложнений показана пациентам из групп высокого риска развития инфекционных осложнений. С целью первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений, у пациентов с ВН, имеющих значительно повышенный сердечно-сосудистый риск, может рассматриваться вопрос о назначении низких дозировок аспирина на индивидуальной основе^[6].