Синдром Гительмана

Синдром Гительмана (СГ) впервые был описан Гительманом в 1966 году на основе наблюдений за тремя пациентами, у которых отмечалась мышечная слабость из-за нехватки калия, а также хронический дерматит, вероятно, вызванный дефицитом магния. Эти симптомы были связаны с повышенным выведением данных электролитов с мочой. Заболевание сопровождалось избыточной выработкой альдостерона и ренина. Позже это состояние получило название «синдром Гительмана» и оказалось схожим с синдромом, описанным ранее Барттером. Из-за сходства синдром Гительмана иногда рассматривают как более лёгкую форму синдрома Барттера. Ген SLC12A3, мутации в котором приводят к развитию СГ, был идентифицирован в 1996 году^[2].

Выделяются типичную форму СГ с характерными клиническими проявлениями и атипичную форму с церебральными кальцификатами^[3].

СГ- это аутосомно-рецессивная тубулопатия, вызванное мутациями в генах, кодирующих переносчики натрия, хлора и магния в апикальной мембране дистального извитого канальца, который отвечает за 7—10 % канальцевой реабсорбции электролитов. Также наблюдается снижение экспрессии магниевых каналов в клетках двенадцатиперстной кишки.

Мутации затрагивают:

• Ген SLC12A3, кодирующий тиазид-чувствительный котранспортер натрия и хлора;
• Ген TRPM6, кодирующий белок клаудин, отвечающий за транспорт магния в дистальных канальцах.

Выявлено более 350 мутаций в SLC12A3. Большинство больных являются гетерозиготами по мутациям этого гена^[4].

Нарушение транспорта ионов в почках

Обработка натрия, хлора, магния, кальция и калия в почках зависит от слаженной работы канальцевых транспортёров. Дистальные извитые канальцы играют ключевую роль в этом процессе. Нарушения функции этих каналов приводит к различным электролитным нарушениям.

Роль SLC12A3

Ген SLC12A3 кодирует тиазид-чувствительный котранспортёр натрия и хлора в апикальной мембране дистальных извитых канальцев. При мутациях в этом гене дистальные извитые канальцы теряет функцию, что приводит к:

• увеличению поступления натрия и хлора в собирательные трубочки;
• активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы;
• повышенной реабсорбции натрия через каналы в обмен на усиленную экскрецию калия и водорода, что вызывает гипокалиемию и метаболический алкалоз.

Механизмы гипомагниемии и гипокальциурии связаны с мутацией в гене TRPM6:

• нарушается функция магниевых каналов в дистальных извитых канальцах почки и в двенадцатиперстной кишке, что приводит к потере магния с мочой и нарушение всасывания в кишечнике, провоцируя гипомагниемию;
• гипомагниемия нарушает действие паратиреоидного гормона и кальцитриола, снижая чувствительность костей и кишечника к их эффектам.

Дополнительные эффекты:

• гипомагниемия может снижать активность пирофосфатазы, что провоцирует отложение кристаллов пирофосфата в суставах (хондрокальциноз, артралгии);
• гиповолемия и стимуляция ренин-ангиотензиновой системы могут вызывать полидипсию;
• метаболический алкалоз дополнительно влияет на кальциевый обмен.

Таким образом, патогенез синдрома Гительмана представляет собой каскад взаимосвязанных нарушений ионного транспорта, гормональной регуляции и компенсаторных механизмов^[4].

Распространённость синдрома оценивается примерно в 25 случаев на 1 миллион населения, а частота носительства (гетерозигот) составляет около 1 % в популяциях европейского происхождения, что делает его одним из самых распространённых наследственных заболеваний почечных канальцев^[5].

СГ обычно проявляется у подростков и взрослых, но может встречаться и у детей. Основные клинические признаки, указывающие на диагноз:

• тяга к солёному;
• мышечная слабость, усталость, снижение физической выносливости;
• эпизоды обмороков, судорог, тетании, парестезий, карпопедальных спазмов;
• задержка роста и физического развития, позднее половое созревание;
• повышенная жажда или необычное питьевое поведение;
• эпизоды болей в животе;
• у взрослых могут отмечаться головокружение, полиурия, никтурия, боли в суставах, чувство учащённого сердцебиения, проблемы со зрением;
• аритмии;
• в редких случаях может быть внезапная смерть^[4][6].

Рентгенография и ультразвуковое исследование суставов может выявить хондрокальциноз^[6].

Осмотр глазного дна может выявить склерохороидальную кальцификацию^[6].

• хроническая гипокалиемия (<3,5 ммоль/л);
• увеличенная фракционная экскреция хлоридов (>0,5 %);
• гипомагниемия (<0,7 ммоль/л) у 40 % пациентов;
• гипокальциурия (соотношение кальций/креатинин <0,2 ммоль/ммоль);
• метаболический алкалоз.

Окончательный диагноз выставляется на основании анализа на наличие мутации в гене SLC12A3^[4][6].

Дифференциальная диагностика проводится со следующими состояниями:

• синдром Барттера;
• первичные формы почечной гипомагниемии;
• длительное использование диуретиков;
• хлоридная диарея;
• псведосиндром Барттера — Гительмана^[4][6]

К потенциальным осложнения СГ относят:

• судороги;
• тетания;
• желудочковая тахикардия;
• рабдомиолиз;
• псевдоопухоль мозга;
• склерохороидальные кальцификации^[4].

На данный момент не разработано специфической терапии СГ. Основной подход к лечению заключается в купировании симптомов. Пациентам показана пожизненная магниезаместительная терапия и соблюдение диеты, обогащённой натрием и калием^[2].

Прогноз заболевания в большинстве случаев благоприятный^[2].

Большинство пациентов без симптомов наблюдаются у нефролога 1-2 раза в год. При каждом визите врач особо внимательно проверяет жалобы, связанные с нехваткой калия (слабость, упадок сил, проблемы со стулом, перебои в работе сердца) и дефицитом магния (судороги, мурашки по коже, боли в суставах и мышцах), а также назначает анализы крови на калий, магний и бикарбонаты^[7].