Синдром Дента

Болезнь Дента впервые была описана в 1964 году Ч. Дентом и М. Фридманом как «гиперкальциурический рахит, связанный с повреждением почечных канальцев». Авторы описали пациентов с рахитоподобными деформациями костей, протеинурией, гиперкальциурией, нефролитиазом и снижением функции почек. В 1994 году О. М. Ронг ввёл термин «болезнь Дента» для обозначения данного заболевания^[3]. В 1996 году была установлена связь болезни Дента 1 типа с мутациями в гене CLCN5. До 2004 года считалось, что заболевание обусловлено исключительно мутациями этого гена. Позднее были описаны случаи болезни Дента, ассоциированные с мутациями в гене OCRL. В связи с этим форма заболевания, связанная с мутациями CLCN5, получила название болезни Дента 1 типа, а форма, обусловленная мутациями OCRL, — болезни Дента 2 типа^[4][5].

Классификация болезни Дента основана на генетическом варианте заболевания и включает два основных типа^[2][6]:

• болезнь Дента 1 типа, обусловленную мутациями в гене CLCN5, данный вариант выявляется приблизительно у 60 % пациентов и характеризуется низкомолекулярной протеинурией, гиперкальциурией, нефрокальцинозом, гипофосфатемией, аминоацидурией, уролитиазом и рахитоподобными деформациями костей;
• болезнь Дента 2 типа, обусловленную мутациями в гене OCRL, данный вариант составляет около 15 % случаев и рассматривается как более мягкий вариант синдрома Лоу, помимо почечных проявлений, сходных с болезнью Дента 1 типа, могут наблюдаться экстраренальные нарушения, включая мышечную гипотонию, лёгкое снижение интеллекта, редко — катаракту, а также повышение активности лактатдегидрогеназы и креатинфосфокиназы в сыворотке крови;
• формы болезни Дента с неустановленным генетическим дефектом, при которых клинические проявления заболевания присутствуют, однако мутации в генах CLCN5 и OCRL не выявляются, такие случаи составляют около 25 % наблюдений.

Болезнь Дента представляет собой генетически гетерогенную Х-сцепленную тубулопатию. Основной причиной заболевания являются мутации в гене CLCN5, локализованном на коротком плече X-хромосомы, которые выявляются приблизительно у 50—60 % пациентов и приводят к развитию болезни Дента 1 типа. Около 15 % случаев связаны с мутациями в гене OCRL, расположенном на длинном плече X-хромосомы (локус Xq26.1). Данный вариант заболевания обозначают как болезнь Дента 2 типа. Ген CLCN5 кодирует белок ClC-5 — трансмембранный хлорид-протонный обменник, преимущественно экспрессируемый в эпителии проксимальных почечных канальцев и интеркалированных клетках. Ген OCRL кодирует фермент OCRL, относящийся к семейству инозитолполифосфат-5-фосфатаз и участвующий в регуляции внутриклеточного мембранного транспорта и эндоцитоза^[4][5]

В основе патогенеза болезни Дента лежит нарушение рецептор-опосредованного эндоцитоза в клетках проксимальных почечных канальцев. При болезни Дента 1 типа инактивация белка ClC-5 приводит к нарушению транспорта хлоридов и протонов в ранних эндосомах субапикальной зоны проксимальных канальцев. Вследствие этого формируется дефект внутриклеточного транспорта с утратой или снижением экспрессии мегалина и кубилина на поверхности щёточной каёмки эпителия. Дисфункция комплекса мегалин-кубилин препятствует нормальной реабсорбции низкомолекулярных белков, аминокислот, углеводов и других фильтрующихся веществ, что сопровождается развитием низкомолекулярной протеинурии и синдрома проксимальной канальцевой дисфункции^[7][8].

При болезни Дента 2 типа мутации в гене OCRL приводят к нарушению функции фермента OCRL, регулирующего метаболизм фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата в эндосомально-лизосомальной системе. Повышение концентрации фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата в ранних эндосомах вызывает избыточную полимеризацию актина и нарушение внутриклеточного транспорта рецепторов, включая мегалин, необходимый для эндоцитоза в проксимальных канальцах. Дополнительно отмечаются нарушения аутофагии и накопление аутофагосом, способствующие повреждению клеток проксимальных канальцев. Прогрессирование заболевания сопровождается развитием тубулоинтерстициального фиброза и хронической болезни почек. В патогенезе прогрессирующего поражения почек определённое значение имеют хроническая канальцевая перегрузка белками, воспалительные реакции и вторичные изменения клубочкового аппарата, включая формирование очагового сегментарного гломерулосклероза^[5][8].

Эпидемиология болезни Дента изучена недостаточно вследствие крайней редкости заболевания и значительной вариабельности клинических проявлений. Болезнь Дента относится к редким наследственным тубулопатиям, сцеплённым с X-хромосомой. Заболевание преимущественно развивается у мужчин, поскольку они имеют только одну X-хромосому и, соответственно, единственную копию соответствующего гена. У женщин-носительниц клинические проявления обычно отсутствуют или выражены значительно слабее, однако в отдельных случаях могут наблюдаться низкомолекулярная протеинурия и нефролитиаз. Распространённость болезни Дента точно не установлена. По имеющимся оценкам, заболевание встречается приблизительно у 1 человека на 400 000—1 400 000 населения. Более высокая распространённость описана в Японии^[4][8]. Вероятно, истинная распространённость заболевания выше вследствие скрытого течения и разнообразия клинических проявлений. Описано около 250 семей с болезнью Дента 1 и 2 типов^[4][9].

Клиническая картина болезни Дента характеризуется выраженной вариабельностью проявлений. Наиболее ранним и постоянным признаком заболевания является низкомолекулярная протеинурия, которая выявляется практически у всех пациентов мужского пола и может определяться уже в раннем детском возрасте. Нередко заболевание впервые диагностируют при случайном выявлении изменений в моче. Несмотря на возможную нефротическую протеинурию, нефротический синдром обычно не развивается, а концентрация альбумина в сыворотке крови остаётся нормальной. Одним из основных проявлений болезни Дента является гиперкальциурия, которая выявляется у большинства пациентов и нередко сочетается с нефрокальцинозом и нефролитиазом. Выраженность гиперкальциурии обычно выше в детском возрасте и может уменьшаться по мере снижения скорости клубочковой фильтрации. У части пациентов отмечаются полиурия, полидипсия и тяга к солёной пище. Возможно развитие гематурии, болевого синдрома и нарушений мочеиспускания, связанных с мочекаменной болезнью^[4][7].

Помимо гиперкальциурии и протеинурии, у пациентов могут выявляться другие признаки проксимальной канальцевой дисфункции, включая гиперфосфатурию, гипофосфатемию, аминоацидурию, глюкозурию, калийурию и гипокалиемию. Нарушения минерального обмена способны приводить к развитию рахита, остеомаляции и рахитоподобных деформаций костей. Для заболевания также характерны задержка роста и низкорослость, более выраженные при болезни Дента 2 типа. Течение болезни Дента сопровождается постепенным снижением функции почек. Скорость клубочковой фильтрации прогрессивно уменьшается, что со временем приводит к развитию хронической болезни почек и терминальной почечной недостаточности^[6][7].

Болезнь Дента 2 типа, помимо почечных проявлений, может сопровождаться экстраренальными нарушениями. У пациентов возможны мышечная гипотония, лёгкое снижение интеллекта, задержка развития, низкорослость, редко — катаракта, а также повышение активности лактатдегидрогеназы и креатинфосфокиназы в сыворотке крови^[5]. У женщин-носительниц заболевание чаще протекает бессимптомно или малосимптомно^[6][7].

Наиболее характерным лабораторным признаком синдрома Дента является низкомолекулярная протеинурия, которая выявляется практически у всех пациентов мужского пола. Для диагностики определяют экскрецию низкомолекулярных белков с мочой, включая бета-2-микроглобулин, альфа-1-микроглобулин и ретинол-связывающий белок. Диагностическое значение имеет повышение экскреции низкомолекулярных белков с мочой более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы. При болезни Дента белок в моче имеет преимущественно тубулярное происхождение. При этом соотношение альбумина к общему белку в моче обычно снижено по сравнению с гломерулярной протеинурией^[7][8].

В моче также определяют повышенную экскрецию кальция, фосфатов, аминокислот и глюкозы. Гиперкальциурия является одним из наиболее частых проявлений заболевания, однако её отсутствие не исключает диагноз болезни Дента. У части пациентов выявляются гипофосфатемия, гипокалиемия и метаболический ацидоз. Для оценки минерального обмена исследуют концентрацию кальция, фосфора, бикарбонатов, паратиреоидного гормона и 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови. При рахите и остеомаляции возможно повышение активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови^[8].

Наиболее надёжным методом подтверждения диагноза является молекулярно-генетическое исследование. Выполняют поиск патогенных вариантов в генах CLCN5 и OCRL. Отрицательный результат молекулярно-генетического исследования не исключает диагноз, поскольку у части пациентов мутации в генах CLCN5 и OCRL не выявляются. При гистологическом исследовании биопсийного материала почки могут определяться тубулоинтерстициальный фиброз, нефрокальциноз, очаговый сегментарный или глобальный гломерулосклероз^[8][9].

Инструментальная диагностика болезни Дента направлена на выявление нефрокальциноза, нефролитиаза, поражения костной ткани и осложнений хронической болезни почек. Для оценки состояния почек применяют ультразвуковое исследование и компьютерную томографию без контрастирования, позволяющие выявить нефрокальциноз и конкременты мочевыводящих путей. При признаках нарушения минерального обмена, рахита, остеомаляции или задержки роста выполняют рентгенографию длинных трубчатых костей для выявления костных деформаций. Пациентам с болезнью Дента 2 типа при наличии нарушений зрения проводят офтальмологическое обследование для исключения катаракты. При подозрении на задержку развития или снижение интеллекта рекомендуется неврологическая и нейропсихологическая оценка^[6][8].

Дифференциальную диагностику синдрома Дента необходимо проводить со следующими заболеваниями^[6][8]:

• почечный синдром Фанкони;
• фокально-сегментарный гломерулосклероз;
• синдром Донна — Барроу;
• нефропатический цистиноз;
• синдром Лоу;
• галактоземия;
• тирозинемия;
• наследственная непереносимость фруктозы;
• болезнь Вильсона;
• митохондриальные цитопатии;
• синдром артрогрипоза, почечной дисфункции и холестаза;
• синдром Фанкони — Биккеля;
• лизинурическая непереносимость белка;
• синдром Имерслунд — Гресбека;
• прогрессирующий семейный внутрипечёночный холестаз;
• тубулоинтерстициальный нефрит;
• лекарственно-индуцированное поражение;
• воздействие тяжёлых металлов;
• синдром Шегрена;
• моноклональные гаммапатии;
• пароксизмальная ночная гемоглобинурия.

К осложнениям болезни Дента относятся нефрокальциноз, нефролитиаз, хроническая болезнь почек и терминальная стадия хронической почечной недостаточности. У пациентов могут развиваться нарушения минерального обмена, включая гипофосфатемию и вторичный гиперпаратиреоз, а также поражение костной ткани с формированием рахитоподобных деформаций. Возможны задержка роста и прогрессирующие тубулоинтерстициальные фиброзные изменения почечной ткани^[6][8].

Болезнь Дента представляет собой наследственное заболевание, лечение которого носит преимущественно симптоматический и поддерживающий характер и направлено на уменьшение гиперкальциурии, профилактику нефролитиаза и нефрокальциноза, коррекцию метаболических нарушений и замедление прогрессирования хронической болезни почек. Полное устранение генетически обусловленного дефекта проксимальных почечных канальцев невозможно. Пациентам рекомендуют ограничение потребления натрия с пищей, поскольку снижение натриевой нагрузки способствует уменьшению экскреции кальция с мочой. При рецидивирующем нефролитиазе в отдельных случаях применяют тиазидные диуретики, однако их использование требует осторожности вследствие риска гиповолемии, гипокалиемии и ухудшения функции почек. Рутинное назначение тиазидных диуретиков не рекомендуется^[6][7]. При нефрокальцинозе и мочекаменной болезни возможно применение цитратных смесей. Цитрат способствует снижению риска камнеобразования и может использоваться для коррекции метаболического ацидоза. Во время терапии необходим контроль кислотно-основного состояния и pH мочи, поскольку чрезмерное ощелачивание мочи может приводить к выпадению солей кальция^[8].

При гипофосфатемии, рахите или остеомаляции проводят коррекцию дефицита фосфатов. Лечение осуществляют с осторожностью, так как повышение экскреции фосфатов с мочой способно увеличивать риск нефрокальциноза и нефролитиаза. Активные формы витамина D обычно не применяют вследствие риска усиления гиперкальциурии. При снижении концентрации витамина D возможно назначение нативных форм витамина D под контролем концентрации кальция в сыворотке крови и экскреции кальция с мочой. При поражении костной ткани и задержке роста возможно применение гормона роста. Назначение данной терапии рассматривают при сохраняющемся отставании роста, несмотря на коррекцию метаболических нарушений, а также при хронической болезни почек. У части пациентов требуется коррекция дефицита витамина A^[3][8].

При развитии терминальной стадии хронической болезни почек возникает необходимость в проведении заместительной почечной терапии, включая гемодиализ, перитонеальный диализ и трансплантацию почки. После трансплантации рецидив заболевания в трансплантате не развивается^[8].

Прогноз при болезни Дента определяется скоростью прогрессирования хронической болезни почек. Заболевание характеризуется постепенным снижением функции почек с возможным развитием терминальной стадии хронической болезни почек. При болезни Дента 1 типа хроническая болезнь почек 5 стадии развивается у 30—80 % мужчин, обычно в возрасте 30—50 лет. Болезнь Дента 2 типа характеризуется более неблагоприятным течением: у значительной части пациентов терминальная стадия хронической болезни почек формируется уже в подростковом или молодом возрасте. При своевременном наблюдении и проведении поддерживающей терапии возможно замедление прогрессирования почечной недостаточности и сохранение функции почек в течение длительного времени^[3][10].

Пациенты с болезнью Дента нуждаются в пожизненном диспансерном наблюдении нефролога^[10]. Не реже одного раза в год проводят оценку функции почек, включая определение скорости клубочковой фильтрации, контроль артериального давления, концентрации кальция и фосфора в сыворотке крови, экскреции кальция с мочой, а также мониторинг показателей, используемых для стадирования хронической болезни почек. При наличии хронической болезни почек мониторинг проводят чаще. Родственникам мужского пола из групп риска рекомендуется молекулярно-генетическое обследование или исследование экскреции низкомолекулярных белков с мочой для раннего выявления заболевания^[6].

Специфическая профилактика болезни Дента не разработана. Профилактические мероприятия направлены на замедление прогрессирования хронической болезни почек и предупреждение вторичных осложнений заболевания. Рекомендуется избегать воздействия потенциально нефротоксичных факторов, включая нестероидные противовоспалительные препараты, аминогликозидные антибактериальные препараты и рентгеноконтрастные средства, особенно при снижении скорости клубочковой фильтрации. При поражении костной ткани проводят коррекцию нарушений минерального обмена с применением препаратов витамина D и восполнением дефицита фосфатов. При задержке роста возможно применение гормона роста без отрицательного влияния на функцию почек. В семьях с установленной патогенной мутацией рекомендуется медико-генетическое консультирование и обследование родственников группы риска для раннего выявления заболевания^[6].