Мембранопролиферативный гломерулонефрит

Данное заболевание было впервые описано Рене Абибом в 1961 году, а в 1965 году его связали со снижением концентрации компонентов системы комплемента в сыворотке крови^[2].

Исторически на основании данных световой микроскопии и ультраструктуры клубочков МПГН был разделён на три типа^[3]:

• тип I МПГН характеризуется наличием чётких иммунных отложений в мезангии и субэндотелиальном пространстве;
• тип II МПГН отличается наличием непрерывных, плотных, лентообразных отложений вдоль базальных мембран клубочков, канальцев и капсулы Боумена;
• тип III МПГН схож с типом I, но, помимо субэндотелиальных, для него также характерны и субэпителиальные отложения.

В 2011 году была предложена классификация МПГН, основанная на данных иммунофлюоресценции, которая разделяет МПГН на три группы^[3][4]:

• комплемент-опосредованный МПГН (C3-гломерулопатия) характеризуется доминирующим отложением компонента комплемента C3 в клубочках и незначительнымм отложениями иммуноглобулинов;
• иммунокомплексный МПГН, характеризующийся выраженными клубочковыми отложениями как иммуноглобулинов, так и компонентов комплемента;
• МПГН без отложений иммуноглобулинов или компонентов комплемента.

Дополнительно комплемент-опосредованный МПГН делят на болезнь плотных депозитов и C3-гломерулонефрит^[3].

В зависимости от этиологии МПГН может быть также разделён на первичный и вторичный^[3].

В качестве этиологического фактора МПГН могут выступать различные состояния^[5]:

• аутоиммунные заболевания: системная красная волчанка, синдром Шегрена, ревматоидный артрит, склеродермия, целиакия;
• хронические инфекции:
  • вирусные: гепатит B, гепатит C, ВИЧ;
  • бактериальные: эндокардит, абсцессы различной локализации, микоплазменная инфекция, микобактериальная инфекция, стафилококковая инфекция;
  • протозойные: малярия, шистосомоз;
  • также сообщалось о редких случаях МПГН, связанных с такими инфекциями, как анаплазмоз и нокардиоз;
  • вакцинация против COVID-19: после введения вакцин Pfizer и AstraZeneca сообщалось как о рецидивах, так и о впервые возникших случаях МПГН;
• болезни отложения парапротеинов: гломерулонефропатии, ассоциированные с криоглобулинемией I типа, макроглобулинемия Вальденстрёма, иммунотактоидная гломерулопатия, болезни отложения лёгких или тяжёлых цепей иммуноглобулинов, фибриллярный гломерулонефрит, моноклональная гаммапатия неопределённого значения;
• злокачественные новообразования: лимфома, лейкемия и карцинома;
• иные причины: гемолитико-уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, антифосфолипидный синдром, нефропатия, связанная с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, серповидноклеточная анемия, полицитемия, дефицит альфа-1-антитрипсина.

Патогенез различных форм МПГН характеризуется вариабельностью^[4][5]:

• при комплемент-опосредованном МПГН: патогенез принципиально основан на дисрегуляции альтернативного пути активации системы комплемента. Ключевым звеном является образование и стабилизация C3-конвертазы альтернативного пути, что приводит к неконтролируемому расщеплению компонента C3 и его потреблению. Этот процесс запускается и поддерживается несколькими механизмами. Наиболее частым является выработка нефритологического фактора C3 — аутоантитела, которое стабилизирует C3-конвертазу, делая её устойчивой к распаду под действием фактора H. Другими причинами могут быть мутации или дефицит регуляторных белков комплемента, таких как фактор H, фактор I или сам C3, а также наличие антител, блокирующих функцию фактора H. В результате этого дисбаланса в плазме крови и на мембранах клубочков накапливаются продукты активации комплемента (C3b, C3d), которые откладываются в различных отделах клубочка. При болезни плотных депозитов эти отложения имеют вид высокоэлектронно-плотного материала, химический состав которого до конца не изучен, но который, в свою очередь, может сам потенцировать дальнейшую активацию комплемента. При C3-гломерулонефрите отложения, хотя и менее плотные, также состоят преимущественно из компонентов комплемента. Постоянная активация системы комплемента инициирует и поддерживает воспалительную реакцию в клубочке, что в конечном итоге приводит к его повреждению по мембранопролиферативному типу;
• при иммунокомплексном МПГН патогенез следующий: гломерулонефрит развивается вследствие отложения иммунных комплексов в клубочках, что приводит к характерному мембранопролиферативному паттерну повреждения. Отложенные в клубочках иммунные комплексы активируют каскад иммуновоспалительных реакций, что влечёт за собой пролиферацию клеток клубочка, воспаление и структурные изменения базальных мембран. В случаях, когда тщательное обследование не выявляет явной причины, в патогенезе может играть роль нарушение регуляции системы комплемента;
• МПГН без отложений иммуноглобулинов или комплемента: данная категория мембранопролиферативного гломерулонефрита характеризуется отсутствием признаков отложения иммунных комплексов или активации системы комплемента. Поскольку в её основе не лежат ни инфекционно-иммунные механизмы, ни дисрегуляция комплемента, эта форма является гетерогенной, и её патогенез остаётся неясным.

В США МПГН выявляется в 6—12 % случаев биопсии почек, проведённых для диагностики гломерулярных заболеваний. На его долю приходится 7 % случаев идиопатического нефротического синдрома у детей и 12 % у взрослых. Идиопатическая форма заболевания чаще всего поражает детей и молодых людей в возрасте от 8 до 30 лет, тогда как вторичные причины более характерны для пациентов старше 30 лет^[5].

Точных данных по распространённости МПГН на территории Российской Федерации нет. Согласно данным клиники Научно-исследовательского института нефрологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И. П. Павлова, за период с 1 сентября 2000 года по 1 октября 2017 года диагноз МПГН был подтверждён у 214 пациентов^[6].

Клиническая картина МПГН отличается разнообразием. У части пациентов заболевание выявляется случайно по результатам рутинного анализа мочи в виде бессимптомной протеинурии и гематурии. Наиболее частым вариантом является нефротический синдром с развитием периорбитальных или периферических отёков, а в редких случаях — анасарки. Другим характерным проявлением служит острый нефритический синдром, который может сопровождаться уменьшением объёма мочи вплоть до анурии. У некоторых пациентов наблюдаются рецидивирующие эпизоды макрогематурии, часто связанные с инфекциями верхних дыхательных путей. Среди прочих симптомов часто встречается усталость, обусловленная анемией или азотемией. Артериальная гипертензия наблюдается у большинства пациентов на момент первичного обращения и обычно имеет мягкое течение, хотя при болезни плотных депозитов может быть и тяжёлой. Для этой же формы заболевания характерна сильная ассоциация с парциальной липодистрофией, при которой атрофия жировой ткани затрагивает верхние конечности, туловище и лицо^[5].

Клинический анализ крови: возможно выявление нормохромной нормоцитарной анемии^[5].

При тромботических микроангиопатиях при микроскопическом исследовании мазка периферической крови могут быть выявлены шизоциты^[5].

Биохимический анализ крови: возможно повышение активности лактатдегидрогеназы, повышение концентрации креатинина и мочевины и снижение концентрации гаптоглобина. При нефротическом синдроме могут определяться гиперлипидемия и гипоальбуминемия^[5].

Клинический анализ мочи: характерны протеинурия и гематурия^[5].

Для выявления причины МПГН также проводится комплексное лабораторное обследование^[5]:

• проводится иммуноферментный анализ крови на антинуклеарные антитела, ревматоидный фактор и другие маркеры системных заболеваний;
• серологическая диагностика: выполняется иммуноферментный анализ крови на антитела к гепатитам В и С, а также другие вирусные, бактериальные или паразитарные инфекции при наличии клинических показаний;
• поиск парапротеинов: включает электрофорез белков сыворотки крови и мочи, определение концентрации свободных лёгких цепей иммуноглобулинов в сыворотке и исследование на криоглобулины;
• диагностика тромботической микроангиопатии: проводится иммуноферментный анализ крови на антитела к кардиолипину и волчаночный антикоагулянт для исключения антифосфолипидного синдрома, а также электрофорез гемоглобина для диагностики серповидноклеточной анемии;
• при дефиците альфа-1-антитрипсина проводится определение его концентрации в крови методом иммунотурбидиметрии.

Гистологическое исследование биоптата почки: при световой микроскопии клубочки обычно увеличены и гиперклеточны, с выраженным расширением мезангиального матрикса и увеличением числа мезангиальных клеток. Распространённое утолщение мезангия подчёркивает дольчатую структуру клубочка, что послужило основанием для использования термина «дольчатый нефрит». Вклад в гиперклеточность вносят также инфильтрирующие нейтрофилы и моноциты. Базальные мембраны капилляров утолщены за счёт проникновения в их стенку мезангиального матрикса и клеток, что создаёт характерный вид «трамвайных рельсов» или двойных контуров, наиболее отчётливо выявляемый при окраске метенаминовым серебром или ШИК-реакцией. Формирование полулуний наблюдается примерно в 10 % случаев биопсии. При прогрессирующем снижении скорости клубочковой фильтрации отмечаются интерстициальные изменения, включающие воспаление, фиброз и атрофию канальцев. При иммунофлюоресцентной микроскопии при C3-гломерулонефрите выявляются выраженные отложения компонента комплемента C3 вдоль стенки капилляров и в мезангии при полном отсутствии отложений иммуноглобулинов. В отличие от болезни плотных депозитов, при электронной микроскопии C3-гломерулонефрита не обнаруживаются характерные высокоэлектронно-плотные интрамембранозные и мезангиальные отложения^[5].

При офтальмоскопии обнаружение друз оптического диска у пациента с гломерулонефритом свидетельствует в пользу диагноза болезни плотных депозитов.^[5]

Дифференциальную диагностику МПГН проводят со следующими заболеваниями: постстрептококковый гломерулонефрит, фибриллярный гломерулонефрит, IgA-нефропатия и системные васкулиты^[5].

МПГН характеризуется широким спектром системных осложнений. Одним из наиболее частых является артериальная гипертензия, которая наблюдается у большинства пациентов на момент постановки диагноза и имеет тенденцию к усугублению по мере прогрессирования почечной недостаточности. Заболевание также сопряжено с повышенным риском бактериальных инфекций. У пациентов с МПГН значительно повышен риск тромбоэмболических осложнений. Гиперлипидемия является характерным и серьёзным осложнением нефротического синдрома, способствующим ускоренному развитию атеросклероза, повышению риска развития сердечно-сосудистых осложнений и более быстрому прогрессированию самой почечной патологии. К другим возможным осложнениям относятся^[5]:

• белково-энергетическая недостаточность;
• задержка роста у детей;
• анемия;
• гипокальциемия и вторичный гиперпаратиреоз вследствие дефицита витамина D.

Стандартной схемы терапии МПГН нет. Основой терапии являются общие принципы ведения пациентов с протеинурией: низкосолевая диета, контроль артериальной гипертензии, снижение протеинурии с помощью ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы и коррекция дислипидемии^[3].

Иммуносупрессивная терапия назначается при наличии показаний, таких как значительная протеинурия, снижение функции почек или активное воспаление по данным биопсии. Стандартно применяются схемы терапии с использованием микофенолата мофетила и глюкокортикостероидов. В случаях отсутствия ответа на терапию могут использоваться альтернативные схемы, включающие циклофосфамид и ингибиторы кальциневрина, однако данные об их эффективности остаются ограниченными^[3].

Перспективным является применение таргетных препаратов. Ритуксимаб показал обнадёживающие результаты преимущественно при вторичных формах МПГН, тогда как при первичных формах его эффективность не доказана. Экулизумаб, ингибитор терминального пути комплемента, изучался у ограниченного числа пациентов. Ответ на лечение оказался неоднородным, что связано с вариабельностью патогенеза^[3].

У взрослых пациентов МПГН характеризуется неблагоприятным прогнозом. Согласно исследованиям, МПГН демонстрирует наихудшие показатели выживаемости пациентов среди первичных гломерулопатий. В отличие от взрослых, прогноз у детей с данным заболеванием является более благоприятным. Характерна сохранная функция почек, а прогрессирование до терминальной стадии почечной недостаточности встречается у них редко. Важным прогностическим фактором для всех возрастных групп является контроль артериального давления. Гипертензия является независимым фактором риска ухудшения прогноза у взрослых, а у детей с повышенным давлением также регистрируется более низкая скорость клубочковой фильтрации по сравнению с пациентами с нормальным артериальным давлением^[4].

Пациенты с МПГН должны находиться под регулярным динамическим наблюдением у врача-нефролога. Частота визитов определяется степенью нарушения функции почек, уровнем протеинурии и характером проводимой терапии. Во время каждого визита необходим мониторинг функции почек, уровня протеинурии, липидного профиля и концентрации альбумина в сыворотке крови. Пациентам, получающим иммуносупрессивную терапию, требуется наблюдение для своевременного выявления побочных эффектов лечения^[5].

Не разработана.