Быстропрогрессирующий гломерулонефрит

Впервые связь между неблагоприятным течением гломерулонефрита и формированием полулуний обнаружили Ф. Фольхард и Т. Фар в 1914 году. В середине 1970-х годов была описана группа пациентов, которые соответствовали клиническим критериям БПГН, но у которых не удалось установить причину заболевания. Многие из этих случаев были связаны с системным васкулитом, но некоторые случаи характеризовались только поражением почек. В 1982 году Дэвис и его коллеги впервые отметили наличие связи с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА) у 8 пациентов с БПГН и системным васкулитом. Впоследствии было обнаружено, что позитивность к АНЦА тесно коррелирует с такими клиническими синдромами, как гранулематоз с полиангиитом, эозинофильный гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит^[1][2].

Классификация БПГН в зависимости от преимущественного механизма^[2]:

• Тип I (антительный): обусловлен антителами к базальной мембране клубочков (анти-БМК). Протекает как изолированно, так и с поражением лёгких. Составляет около 20 % случаев;
• Тип II (иммунокомплексный): вызван отложением иммунных комплексов в клубочках;
• Тип III (малоиммунный): повреждение вызвано преимущественно клеточными иммунными реакциями, активированными АНЦА. Характерен для АНЦА-ассоциированных васкулитов;
• Тип IV: комбинированный вариант, сочетающий черты I и III типов;
• Тип V (идиопатический): диагностируется при отсутствии установленной причины заболевания.

БПГН может являться идиопатическим заболеванием или развиваться в контексте иных патологических процессов. К возможным этиологическим причинам развития БПГН относятся^[3]:

• постинфекционный гломерулонефрит (особенно после стрептококковой инфекции);
• заболевания соединительной ткани (коллагенозы);
• волчаночный нефрит;
• IgA-васкулит (болезнь Шенлейна — Геноха);
• IgA-нефропатия (болезнь Берже);
• смешанная криоглобулинемия;
• мембранопролиферативный гломерулонефрит;
• мембранозная нефропатия;
• фибриллярный гломерулонефрит;
• гранулематоз с полиангиитом;
• микроскопический полиангиит;
• эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (синдром Чарга — Стросс);
• вторичный гломерулонефрит, ассоциированный с гепатитом B и C;
• лекарственные препараты: гидралазин, пропилтиоурацил, метимазол, аллопуринол, сульфасалазин, миноциклин, пеницилламин, рифампицин, аминогуанидин, софосбувир.

Патогенез быстропрогрессирующего гломерулонефрита различается в зависимости от типа заболевания^[2][4]:

• Патогенез БПГН I типа представляет собой классический пример аутоиммунного заболевания обусловленного выработкой аутоантител преимущественно IgG класса направленных против неколлагенового домена альфа-3 цепи коллагена IV типа, который в норме входит в состав гексамерной структуры базальных мембран клубочков и альвеол лёгких. В интактном состоянии эти эпитопы скрыты внутри молекулы однако под воздействием внешних факторов, таких как курение воздействие углеводородов или инфекции происходит изменение конформации базальной мембраны, что приводит к запуску аутоиммунного ответа. Образующиеся анти-БМК антитела связываются с антигенами базальной мембраны, что приводит к активации системы комплемента и привлечению нейтрофилов и моноцитов с последующим развитием воспалительной реакции. Это вызывает повреждение стенки капилляров с образованием дефектов, через которые фибрин, моноциты и лимфоциты, преимущественно Т-клетки, мигрируют в пространство Боумена. Взаимодействие этих клеток с париетальными эпителиальными клетками и подоцитами инициирует формирование клеточных полулуний. Одновременно в интерстиции накапливаются макрофаги и Т-клетки, которые через повреждённую капсулу Боумена также проникают в фильтрационное пространство усугубляя образование полулуний. При прогрессировании заболевания в полулуниях развиваются фиброз, что в совокупности с нарушением структуры базальной мембраны приводит к быстрой потере функции нефронов. Аналогичный процесс с образованием дефектов в альвеолярных базальных мембранах обусловливает развитие лёгочных кровоизлияний. Важную роль в патогенезе играют как гуморальный, так и клеточный иммунитет, причём Т-лимфоциты не только влияют на продукцию антител В-клетками, но и непосредственно участвуют в повреждении ткани через механизмы цитотоксичности. Генетическая предрасположенность при данном типе БПГН ассоциирована с аллелями HLA системы. Особую клинико-патогенетическую вариантность представляет сочетание анти-БМК антител с АНЦА что приводит к более тяжёлому течению заболевания;
• патогенез II типа БПГН принципиально отличается от механизмов развития I и III типов и опосредован образованием циркулирующих иммунных комплексов или формированием их in situ в структурах клубочка. Отложение иммунных комплексов содержащих иммуноглобулины и компоненты комплемента происходит преимущественно субэндотелиально вдоль внутренней поверхности базальной мембраны, а также в мезангии где они могут индуцировать пролиферацию мезангиальных клеток, реже наблюдаются субэпителиальные отложения. Наличие этих депозитов запускает каскад воспалительных реакций с активацией системы комплемента и образованием мембраноатакующих комплексов которые нарушают целостность базальной мембраны. Важную роль в развитии повреждения играют реактивные формы кислорода и хемокины выделяемые эндотелиальными и мезангиальными клетками, которые обеспечивают хемотаксис и инфильтрацию очага поражения нейтрофилами, макрофагами и Т- и В-лимфоцитами. Формирование полулуний связано с прохождением фибрина, моноцитов и Т-клеток через дефекты базальной мембраны. Нейтрофильные внеклеточные ловушки служат дополнительным источником ядерных антигенов усугубляющих воспаление через активацию толл-подобных рецепторов макрофагов. В отличие от других форм БПГН при иммунокомплексном гломерулонефрите интерстициальное воспаление и повреждение капсулы Боумена выражены менее значительно что обусловливает меньшую склонность к фиброзированию полулуний и в целом более благоприятное течение заболевания;
• ключевым гистопатологическим признаком III типа БПГН является очаговый сегментарный некротизирующий гломерулонефрит, который часто приобретает экстракапиллярный характер с образованием полулуний состоящих из макрофагов и эпителиальных клеток в пространстве Боумена. Иммунные депозиты при этом отсутствуют или минимальны. Активированные нейтрофилы высвобождают протеазы, активные формы кислорода и компоненты комплемента, что приводит к повреждению эндотелия. Образующиеся дефекты базальной мембраны позволяют фибрину, макрофагам и лимфоцитам проникать в экстракапиллярное пространство где они взаимодействуют с париетальными эпителиальными клетками и подоцитами формируя клеточные полулуния. Параллельно развивается интерстициальное воспаление с инфильтрацией моноцитами ,Т-клетками и фибробластами. АНЦА также опосредуют повреждение мелких гломерулярных сосудов, а сопутствующие нарушения коагуляции и фибринолиза способствуют тромбообразованию и фибриноидному некрозу. В патогенезе важную роль играет альтернативный путь активации комплемента. Образование нейтрофильных внеклеточных ловушек обеспечивает дополнительный источник аутоантигенов. Генетический вариант HLADRB1*1501 может повышать восприимчивость к АНЦА-васкулиту ассоциированному с данной формной БПГН;
• тип IV представляет собой сочетание антительного (I тип) и АНЦА-ассоциированного, или малоиммунного (III тип);
• при V крайне редком типе БПГН патогенез не определён. Исследования показывают, что при данном типа БПГН не удаётся выявить иммунные факторы повреждения ни в системной циркуляции, что проявляется отсутствием анти-БМК-антител и АНЦА при нормальном уровне комплемента, ни в ткани почечного биоптата, где полностью отсутствуют отложения иммуноглобулина. Предполагается, что в основе патогенеза этой формы заболевания лежит преимущественно клеточный механизм повреждения почечной ткани.

Конечным результатом этих процессов является пролиферация париетальных эпителиальных клеток, полимеризация фибрина инфильтрация моноцитов, макрофагов и T-клеток, а также инвазия миофибробластов из интерстиция, что в совокупности приводит к формированию характерных полулуний в клубочках. Выработка интерлейкина-1, фактора некроза опухоли-альфа, моноцитарного хемоаттрактантного белка-1, фактора воспаления макрофагов и трансформирующего фактора роста бета также вносит вклад в развитие воспалительного процесса при БПГН^[3].

БПГН является редким заболеванием с глобальной распространённостью около 7 случаев на 1 миллион человек в год. Болезнь имеет бимодальное распределение по возрасту с первым пиком около 30 лет и вторым пиком в возрасте 60—85 лет. Заболевание несколько чаще встречается среди белого и азиатского населения. Наиболее распространённой формой является III тип БПГН, который составляет 40—50 % всех случаев БПГН и преимущественно встречается у пожилых пациентов. I тип занимает второе место по частоте, составляя 10—15 % случаев с ежегодной заболеваемостью около 0,5—0,9 на миллион и проявляется в двух возрастных группах с первым пиком около 30 лет и вторым в 60 лет^[3].

Клиническая картина БПГН характеризуется быстрым снижением функции почек в течение нескольких недель или месяцев. Ранние симптомы часто неспецифичны. При I типе болезни может развиваться диффузное альвеолярное кровотечение, проявляющееся одышкой, кашлем и кровохарканьем, что особенно часто наблюдается у пациентов моложе 30 лет. Почечные нарушения включают нефрит, макрогематурию и отеки^[3].

Внепочечные проявления, ассоциированные с БПГН, включают системные симптомы: лихорадку, повышенное потоотделение, потерю веса, артралгии, поражение слизистых оболочек, язвы, склерит, нарушения слуха, отит, носовые кровотечения, синусит, некроз носового хряща, желудочно-кишечные проявления (боль в животе вследствие панкреатита), неврологическую симптоматику (нарушения зрения, онемение, слабость, очаговая неврологическая симптоматика) и кожные изменения (пальпируемая пурпура, язвы). При прогрессировании до почечной недостаточности присоединяются утомляемость, потеря аппетита, тошнота, рвота и олигурия. При этом признаки нефротического синдрома встречаются редко, поскольку быстрое снижение фильтрации уменьшает количество фильтруемого белка^[3].

Клинический анализ крови: возможна анемия при развитии почечной недостаточности или желудочно-кишечного кровотечения и эозинофилия. Также возможно повышение скорости оседания эритроцитов^[1].

Биохимический анализ крови: наиболее характерным отклонением является повышение концентрации сывороточного креатинина однако при первичном обращении этот показатель может оставаться в пределах нормы. Активность лактатдегидрогеназы и креатинфосфокиназы может повышаться при значительном воспалительном процессе сопровождающемся миалгиями. Возможно повышение С-реактивного белка^[1].

Иммуноферментный анализ крови: возможно выявление АНЦА^[1]

Клинический анализ мочи: возможна гематурия^[1].

Гистологическое исследование биоптата почки: основное поражение при БПГН формируется вследствие разрушения стенки капилляров клубочка и скопления париетальных и висцеральных эпителиальных клеток в пространстве Боумена с образованием полулуния. Процесс сопровождается инфильтрацией лимфоцитами, макрофагами и миофибробластами. Полулуние считается клеточным при содержании более 75 % клеток и фибрина, фиброзно-клеточным при содержании 25—75 % клеток, и фиброзным при содержании менее 25 % клеток/фибрина^[1].

• при I типе БПГН все поражения находятся на одной стадии развития. Наблюдается перигломерулярное интерстициальное воспаление, а на поздних стадиях быстро развивается фиброз с гломерулосклерозом;
• при II типе БПГН заболевании наблюдается гранулярное отложение иммуноглобулинов вдоль капиллярной стенки, преимущественно субэндотелиально, хотя возможны и субэпителиальные депозиты. Поражения могут находиться на разных стадиях развития;
• при III типе БПГН заболевании биопсия выявляет разностадийные полулуния. Может обнаруживаться фибриноидный некроз, а также почечные гранулёмы.

Иммуногистохимическое исследование биоптата почки^[5]:

• при I типе болезни наблюдается IgG и часто C3 компонент комплемента вдоль базальной мембраны клубочков. В некоторых случаях аналогичная картина отмечается вдоль базальных мембран канальцев;
• при II типе БПГН характерны гранулярные отложения иммуноглобулинов и комплемента причём их тип и локализация от конкретной этиологии заболевания;
• при III типе БПГН выявляется отрицательное или слабое свечение иммуноглобулинов и комплемента, так называемый малоиммунный паттерн. При этом отмечаются отложения фибрина в клеточных полулуниях и очагах фибриноидного некроза^[5].

Ультразвуковое исследование почек выполняется для подтверждения наличия двух функционирующих почек перед проведением чрескожной биопсии почки^[1].

Рентгенография и компьютерная томография органов грудной клетки проводятся для выявления признаков диффузного альвеолярного кровоизлияния или кавитарных поражений характерных для васкулита^[3].

Дифференциальную диагностику БПГН проводят со следующими заболеваниями^[1][3]:

• AA-амилоидоз;
• антифосфолипидный синдром;
• эозинофильный гранулематоз с полиангиитом;
• криоглобулинемия;
• диффузный пролиферативный гломерулонефрит;
• синдром Гудпасчера;
• болезнь лёгких цепей;
• волчаночный нефрит;
• злокачественная гипертензия;
• мембранопролиферативный гломерулонефрит;
• микроскопический полиангиит;
• множественная миелома;
• узелковый полиартериит;
• постстрептококковый гломерулонефрит;
• острый тубулярный некроз;
• обструктивная уропатия;
• нефротический синдром;
• болезнь минимальных изменений;
• тромботическая микроангиопатия.

Осложнения БПГН можно разделить на две категории обусловленные самим заболеванием и связанные с проводимым лечением:

• специфическим осложнением БПГН является лёгочное кровотечение;
• иммуносупрессивная терапия при БПГН прежде всего связано с риском развития оппортунистических инфекций. Циклофосфамид обладает специфическими побочными эффектами: например, цистит и макрогематурия Проведение плазмафереза может приводить к удалению факторов свёртывания крови повышая риск кровотечений у пациентов^[3].

Основу терапии составляют глюкокортикоиды в комбинации с иммуносупрессантами. При противопоказаниях к иммуносупрессивной терапии рассматривается плазмаферез. Наиболее распространённая схема включает пульс-терапию глюкокортикоидами с циклофосфамидом. В зависимости от конкретного типа БПГН используются разные подходы к терапии^[3]:

• Лечение при I типе БПГН сочетает плазмаферез с иммуносупрессией циклофосфамидом и глюкокортикоидами. При противопоказаниях к циклофосфамиду применяется ритуксимаб;
• II тип БПГН: терапия определяется основным заболеванием. При постинфекционном гломерулонефрите лечение обычно не требуется, в то время как при волчаночном нефрите и IgA-нефропатии назначается соответствующая иммуносупрессивная терапия;
• III тип БПГН: стандартная схема включает глюкокортикоиды с циклофосфамидом или ритуксимабом. Плазмаферез показан при быстром прогрессировании почечной недостаточности. Продолжительность индукционной терапии составляет 3—4 месяца с последующим переходом на поддерживающее лечение.
• лекарственно-индуцированная форма: прекращение приёма причинного препарата обычно приводит к разрешению процесса;
• IV тип: лечение проводится как при III типе с обязательным добавлением плазмафереза. Данный тип требует длительной иммуносупрессии и мониторинга в связи с риском рецидивов.

Прогноз при БПГН в первую очередь зависит от своевременности начала терапии и исходной функции почек. Плохими прогностическими факторами являются высокая концентрация сывороточного креатинина, анурия и необходимость диализа. Гистологическая картина также имеет прогностическое значение: наличие более 50 % нормальных клубочков ассоциировано с восстановлением функции почек у 90 % пациентов в течение 5 лет, тогда как при более 50 % глобально склерозированных клубочков восстановление происходит менее чем у 25 % больных^[3].

Уровень антител влияет на исход при I и III типах болезни: высокие титры анти-БМК антител коррелируют с худшим прогнозом, а при АНЦА-васкулите отсутствие снижения титра антител на фоне лечения указывает на агрессивное течение. Рецидивы при I типе болезни редки, в то время как при III типе БПГН частота рецидивов достигает 40 % что требует длительного наблюдения. Без лечения при БПГН смертность составляет около 80 %, но агрессивная иммуносупрессия повышает выживаемость до 75 % на протяжении 5 лет при этом около 25 % пациентов прогрессируют до терминальной почечной недостаточности. Основными причинами смерти у пациентов с БПГН являются почечная недостаточность, лёгочные осложнения и инфекции на фоне иммуносупрессивной терапии^[3].

Пациенты с БПГН находятся под наблюдением у нефролога. Стандартная программа диспансерного наблюдения не разработана^[1].

Не разработана.