Острый тубулярный некроз

Во время бомбардировок Лондона в 1940 году массовые разрушения привели к большому количеству жертв среди гражданского населения. Наблюдения за травмами у населения Лондона позволили Эрику Байуотерсу и его коллегам описать случаи острого поражения почек, вызванного выделением миоглобина из повреждённых мышц (рабдомиолизом), что объясняло механизм развития почечной недостаточности. Позже, в 1950 году, Грэхем Булл и его коллеги опубликовали работу под названием «Исследования функции почек при остром канальцевом некрозе», впервые предложив термин острый тубулярный некроз. Они описали 34 пациентов с анурией, у которых не было признаков острого нефрита, гипертонической болезни, обструкции мочевыводящих путей или тяжёлой инфекции. Гистологические данные были минимальными, но исследователи отметили, что во всех случаях присутствовало повреждение канальцев, а характерным поражением является «некроз и последующая регенерация эпителия почечных канальцев»^[3].

В зависимости от провоцирующего агента выделяют несколько типов ОТН^[4]:

• ишемический ОТН;
• нефротоксический ОТН;
• септический ОТН.

Ишемический ОТН

Распространённые причины ишемического ОТН включают ^[4]:

• гиповолемические состояния;
• отеки, вызванные сердечной недостаточностью и циррозом печени;
• коагулопатии различного генеза.

Нефротоксический ОТН

Некоторые препараты действуют как экзогенные токсины и могут вызывать прямое повреждение почечных канальцев или кристалл-индуцированное острое повреждение почек, приводящее к ОТН. К ним относятся: аминогликозиды, амфотерицин В, рентгеноконтрастные средства, сульфаниламиды, ацикловир, цисплатин, ингибиторы кальциневрина (такролимус, циклоспорин), ингибиторы mTOR (эверолимус, темсиролимус) ^[4].

Белки, содержащие гем (гемоглобин и миоглобин) также могут действовать как эндотоксины, вызывая прямое повреждение проксимальных канальцев, обструкцию канальцев или почечную вазоконстрикцию ^[4].

Септический ОТН

Сепсис вызывает ОТН из-за системной гипотензии и почечной гипоперфузии. Другие механизмы, которые до конца не изучены, включают эндотоксемию, приводящую к ОТН вследствие почечной вазоконстрикции, и высвобождение воспалительных цитокинов, усиливающих секрецию активных форм кислорода и вызывающих повреждение почек^[4].

ОТН проходит чётко определённую последовательность из четырёх фаз: инициация, прогрессирование, поддержание и восстановление ^[5].

Инициация

ОТН начинает развиваться, когда гипоперфузия преодолевает почечные механизмы ауторегуляции. В таких условиях гипоперфузия запускает повреждение клеток которое приводит к их гибели ^[4].

Прогрессирование

Длительная гипоперфузия повреждает клетки прямого отдела проксимальных канальцев и восходящего колена петли Генле, особенно в условиях относительной гипоксии мозгового вещества. Эпителиальные клетки проксимальных канальцев в наружной зоне мозгового вещества наиболее уязвимы к ишемии из-за их нахождения в условиях пониженного содержания кислорода ^[4][5].

Продолжающаяся гипоперфузия также может вызывать повреждение сосудистого эндотелия, усугубляя фазу прогрессирования из-за нарушения кровотока в повреждённых тканях и потери способности регулировать локальный сосудистый тонус. Поскольку клетки канальцев обладают высокой скоростью эндоцитоза, токсическое повреждение чаще наблюдается именно в них. Снижение скорости клубочковой фильтрации при ишемии обусловлено не только гипоперфузией, но и обструкцией канальцев клеточным детритом и цилиндрами. Фильтрат просачивается обратно через повреждённый эпителий, что приводит к неэффективной фильтрации ^[4][5].

Ранние изменения в клетках проксимальных канальцев включают образование апикальных выпячиваний и потерю щёточной каёмки, за которыми следует утрата полярности и целостности плотных контактов. Это нарушение эпителиального барьера способствует обратному току фильтрата ^[5].

Другое изменение — перераспределение Na+/K±АТФазы и интегринов на апикальную мембрану. Гибель клеток происходит как путём некроза, так и апоптоза. Слущивание живых и погибших клеток приводит к образованию цилиндров и обструкции просвета канальцев. Активация почечной иммунной системы с выделением провоспалительных цитокинов усугубляет некроз ^[5].

Кроме того, ишемия снижает выработку вазодилататоров (оксида азота, простациклина), усиливая вазоконстрикцию и гипоперфузию. На клеточном уровне ишемия вызывает истощение АТФ, повышение цитозольного кальция, образование свободных радикалов, нарушение метаболизма фосфолипидов и регуляции объёма клето ^[5]к.

Снижение уровня АТФ нарушает активный транспорт через мембраны, что приводит к отёку клеток и накоплению натрия и кальция. Метаболизм фосфолипидов изменяется, мембранные липиды подвергаются перекисному окислению. Усиливается образование свободных радикалов, особенно токсичных при реперфузии ^[5].

Поддержание

Фаза поддержания характеризуется стабилизацией процесса и обычно длится 1―2 недели. В этот период могут развиться осложнения, такие как уремия ^[5].

Продолжающееся повреждение нефронов связано не только с описанными механизмами, но и с тубулогломерулярной обратной связью. Клетки macula densa, обнаруживая повышенную концентрацию солей в дистальных канальцах, вызывают констрикцию афферентных артериол, что усугубляет ишемию ^[5].

Восстановление

Фаза восстановления характеризуется регенерацией канальцевого эпителия. Иногда возникает аномальный диурез с потерей солей и воды, что может привести к гиповолемии. Механизм этого явления до конца не ясен, но частично он связан с задержкой восстановления функции канальцев на фоне уже нормализованной СКФ. Продолжающийся приём диуретиков также может усугублять проблему ^[5].

ОТН может быть обратимым, но не у всех пациентов. Точные молекулярные механизмы, особенно «переключатель» между восстановлением и хронизацией, остаются неясными. При тяжёлом или длительном повреждении регенерация может быть неполной или дезадаптивной, приводя к фиброзу. Ключевую роль в этом играет воспаление: повреждённые канальцевые клетки выделяют цитокины, поддерживая воспалительный процесс^[5].

ОТН проходит через три стадии патоморфологического развития: начальную, олигоанурическую и стадию восстановления диуреза^[6].

Начальная стадия характеризуется^[6]:

• венозным полнокровием пирамид и ишемией коркового вещества;
• отёком и лимфостазом интерстиция промежуточной зоны;
• дистрофическими изменениями канальцевого эпителия;
• расширением просветов канальцев с наличием цилиндров.

Олигоанурическая стадия проявляется ^[6]:

• некрозом эпителиальных клеток и разрывами базальной мембраны;
• выраженной воспалительной реакцией в местах повреждения;
• образованием цилиндров в просвете дистальных канальцев.

При токсическом ОТН, в отличие от ишемического, наблюдаются более обширные некрозы канальцевого эпителия.

Стадия восстановления диуреза включает ^[6]:

• полнокровие клубочков;
• уменьшение воспалительной инфильтрации и отёка интерстиция;
• регенерацию канальцевого эпителия;
• полное восстановление в участках с сохранённой базальной мембраной;
• образование очагов склероза при разрушении базальной мембраны.

ОТН является наиболее распространённой причиной острого повреждения почек. По данным исследований, ОТН составляет около 38 %-55 % всех случаев острой почечной недостаточности и около 76 % случаев острой почечной недостаточности в отделениях интенсивной терапии^[7].

У пациентов чаще всего выявляются гипотензия и сепсис. Применение нефротоксичных средств (рентгеноконтрастных препаратов или нефротоксичных антибиотиков) помогают дополнить анамнез и клиническую картину, приводящую к острому повреждению почек и канальцевому некрозу. При физикальном обследовании выявляются тахикардия, сухость слизистых, снижение тургора кожи и холодные конечности. Лихорадка и гипотензия — частые проявления сепсиса. Болезненность мышц характерна для рабдомиолиза^[4].

Диагностика направлена на дифференциацию ОТН от преренальной острой почечной недостаточности и других причин острого почечного повреждения. Основные методы лабораторной диагностики включают: анализ мочи, общий анализ крови, биохимический анализ крови, определение концентрации натрия в моче, фракционную экскрецию натрия и мочевины ^[4].

• Общий анализ крови (ОАК ) ^[4]:
  • возможна анемия.
• Биохимия крови ^[4]:
  • повышение мочевины и креатинина;
  • электролитные нарушения (гипонатриемия, гиперкалиемия, гипермагниемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия);
  • метаболический ацидоз.

• Анализ мочи
  • при ОТН обнаруживаются «грязно-коричневые» цилиндры и клетки канальцевого эпителия, слущивающиеся в просвет канальцев из-за ишемии или токсического повреждения ^[4].

• Фракционная экскреция натрия
  • значение менее 1 % свидетельствует в пользу преренального генеза, более 2 % за ОТН. Однако при хронических состояниях (хроническая сердечная недостаточность, цирроз) эти показатели могут перекрываться ^[4].

• Концентрация натрия в моче
  • при преренальной острой почечной недостаточности почки задерживают натрий (<20 мэкв/л), а при ОТН (>40―50 мэкв/л) происходит потеря натрия из-за повреждения канальцев ^[4].

• Новые биомаркеры
  • цистатин С в сыворотке более ранний и надёжный маркер по сравнению с креатинином;
  • альфа-1-микроглобулин, бета-2-микроглобулин в моче маркеры повреждения проксимальных канальцев;
  • интерлейкин-18 в моче помогает отличить ОТН от хронической болезни почек;
  • липокалин 2 в моче повышается при ишемическом повреждении дистальных канальцев^[4].

Дифференциальную диагностику проводят со следующими состояниями ^[4]:

• острое повреждение почек;
• острый гломерулонефрит;
• азотемия;
• тубулоинтерстициальный нефрит;
• хроническая болезнь почек.

Основные осложнения острого канальцевого некроза ^[4]:

• Нарушения кислотно-щелочного баланса и электролитные расстройства:
  • гипокальциемия;
  • гиперкалиемия (на фоне метаболического ацидоза);
  • гиперфосфатемия.
• Гиперволемия (обусловленная олигурией/анурией).

• Уремические осложнения:
  • перикардит;
  • геморрагический синдром;
  • нарушения сознания.

Терапия ОТН носит преимущественно симптоматический и патогенетический характер и включает следующие меры ^[8]:

1. Устранение воздействия нефротоксичных веществ (при возможности).
2. Поддержание нормального объёма циркулирующей крови.
3. Парентеральное питание при необходимости.
4. Антибактериальная терапия при инфекционных осложнениях (с учётом нефротоксичности препаратов).

Смертность пациентов с ОТН зависит от основного заболевания, вызвавшего это состояние. Факторы, ухудшающие выживаемость, включают олигурию, плохой нутритивный статус, мужской пол, необходимость искусственной вентиляции лёгких, инсульт, судороги и острый инфаркт миокарда. Показатели смертности выше у олигурических пациентов. Наибольшая летальность (около 60 %) наблюдается у септических и послеоперационных пациентов с развитием полиорганной недостаточности^[4].