Мембранозная нефропатия

Впервые МН была описана в работе Уэллса и Белла, а затем Джонс в 1957 году окончательно выделил её в отдельную нозологическую единицу^[2].

Заболевание подразделяется на идиопатическую (первичную) и вторичную формы. При этом вторичный вариант, на долю которого приходится примерно треть всех случаев МН, развивается в качестве осложнения других патологических состояний, таких как аутоиммунные заболевания, злокачественные новообразования, хронические инфекции или как следствие приёма некоторых лекарственных средств^[3].

На основании гистологической картины Эренрейх и Чург выделили 4 стадии МН^[4]:

• стадия 1: мелкие, редкие электронно-плотные отложения на эпителиальной стороне базальной мембраны клубочка (БМК).
• стадия 2: более крупные отложения, вызывающие утолщение БМК, в сочетании со сглаживанием ножек подоцитов, что создаёт характерную картину «шипов и куполов»;
• стадия 3: признаки стадии 2, дополненные внутримембранными грубогранулярными отложениями с формированием «неомембраны»;
• стадия 4: неравномерное утолщение, распад депозитов (образование «дыр») и склероз БМК.

Точные причины, запускающие выработку антител против белков подоцитов при первичной форме МН, до конца не изучены. Считается, что этому могут способствовать внешние факторы, такие как вирусные или бактериальные инфекции, а также загрязнение окружающей среды. Исследования показывают прямую связь между развитием заболевания и воздействием мелкодисперсных частиц и оксидов азота. Помимо этого, важную роль играет генетическая предрасположенность. Были идентифицированы специфические гены, связанные с регуляцией иммунного ответа, которые существенно повышают риск развития заболевания в различных популяциях. Развитие первичной МН также связывают с выработкой специфических аутоантител при отсутствии какой-либо явной причины. Наиболее часто, в 70-80 % случаев, обнаруживаются антитела к рецептору фосфолипазы А2. Примерно у 15-20 % пациентов выявляются антитела к белку NELL-1, а у 1-5 % — к тромбоспондину. К более редким мишеням аутоантител относятся нейтральная эндопептидаза и экстозин. Таким образом, первичная мембранозная нефропатия является результатом сочетания воздействия внешних факторов на фоне генетической восприимчивости, что приводит к аутоиммунному поражению почек^[4][5].

Вторичная МН может быть спровоцирована рядом факторов^[4]:

• инфекции: гепатит B, гепатит C, сифилис, малярия, вирус иммунодефицита человека, шистосомоз;
• опухоли: аденокарцинома и плоскоклеточный рак лёгких и желудочно-кишечного тракта, гематологические злокачественные новообразования;
• лекарственные препараты: нестероидные противовоспалительные средства, ингибиторы фактора некроза опухоли-альфа, пеницилламин, пробенецид;
• отравление тяжёлыми металлами: золото, ртуть;
• аутоиммунные заболевания: системная красная волчанка, синдром Шегрена, ревматоидный артрит, IgG4-ассоциированная нефропатия.
• прочее: трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, реакция «трансплантат против хозяина», сахарный диабет.

Патогенез первичной МН начинается с выработки аутоантител против специфических белков-антигенов на поверхности подоцитов. Образующиеся иммунные комплексы откладываются в пространстве между базальной мембраной клубочка и подоцитами. Ключевую роль в повреждении почечного фильтра играет активация системы комплемента. Несмотря на то что основные антитела при МН относятся к классу IgG4, который не активирует классический путь комплемента, запуск системы происходит через альтернативный или лектиновый пути. Это приводит к образованию мембраноатакующего комплекса, который напрямую повреждает подоциты, нарушая их структуру и функцию. Мембраноатакующий комплекс вызывает окислительный стресс, активирует провоспалительные сигнальные пути и стимулирует выработку цитокинов. Это приводит к разрушению цитоскелета подоцитов, исчезновению их ножек и нарушению целостности щелевой диафрагмы — критического компонента почечного фильтра. Повреждённый фильтр теряет свою селективность, что проявляется массивной протеинурией, которая является центральным проявлением заболевания. Важную роль в развитии болезни играет также нарушение процессов аутофагии в подоцитах, что повышает их уязвимость к повреждению. Генетическая предрасположенность, в частности вариации в генах HLA и других иммунорегуляторных генов, определяет индивидуальные особенности в развитии этого аутоиммунного процесса^[4][5].

МН встречается во всех регионах мира и среди всех этнических групп. Данные о её распространённости и частоте различных подтипов остаются ограниченными из-за отсутствия масштабных популяционных исследований, репрезентативных для разнородного мирового населения. По оценкам, ежегодная заболеваемость составляет от 10 до 12 случаев на миллион человек в Северной Америке и от 2 до 17 случаев на миллион в Европе. Заболевание может развиться в любом возрасте, но средний возраст на момент диагностики составляет 50-60 лет. При этом мужчины страдают от заболевания в два раза чаще женщин, хотя причины такой половой диспропорции остаются неизвестными. У детей данное заболевание встречается редко, составляя менее 7 %^[6].

Данные о распространённости МН в Российской Федерации отсутствуют. Согласно информации, предоставленной Научно-исследовательским институтом нефрологии, морфологический диагноз МН был верифицирован у 201 пациента, причём в 24,9 % случаев (50 пациентов) заболевание имело вторичную этиологию. Среди всех биопсий, выполненных по показаниям, на долю МН приходилось 12,8 % случаев, а среди всех морфологически подтверждённых гломерулопатий — 14 %. Распространённость первичной МН составляла 9,6 % и 10,4 % в этих группах соответственно^[3].

Пациенты с МН обычно обращаются с симптомами нефротического синдрома: прибавкой в весе, генерализованными отёками, плохо контролируемой артериальной гипертензией и появлением пенистой мочи. При выраженной протеинурии, из-за потери антитромбина III с мочой, уже на момент обращения может наблюдаться гиперкоагуляция. Это проявляется симптомами тромбоэмболических осложнений, таких как одышка, боль в боку с гематурией, боль в икроножных мышцах, а также признаки сердечной недостаточности. Также возможным является развитие острого повреждения почек, которое клинически проявляется снижением диуреза вплоть до анурии. При физикальном осмотре у пациентов часто выявляются повышенное артериальное давление, пастозность голеней и анасарка. Другие находки могут включать хрипы в лёгких, указывающие на плевральный выпот, и асцит. В случае подозрения на вторичную МН к указанной клинической картине могут присоединяться симптомы основного заболевания^[4].

Ультразвуковое исследование почек проводится для оценки структурного состояния органов, выявления признаков обструкции и тромбоэмболии почечной вены.

Допплерография почечных вен и компьютерная томографическая или магнитно-резонансная ангиография выполняются для исключения тромбоза почечной вены.

Компьютерная томография органов грудной клетки показана для диагностики тромбоэмболии лёгочной артерии.

Ультразвуковая допплерография сосудов нижних конечностей проводится для выявления тромбоза глубоких вен^[4].

Клинический анализ мочи: характерны явления протеинурии.

Биохимический анализ крови: возможна гипоальбуминемия и дислипидемия^[4].

Гистологическое исследование биоптата почки является «золотым стандартом» для подтверждения диагноза. Характерные изменения включают^[2]:

• при световой микроскопии картина первичной МН на ранней стадии может быть нормальной. По мере прогрессирования заболевания наблюдается утолщение базальной мембраны клубочка с формированием характерных «шипов», что особенно хорошо видно при PASM-окраске. Эти изменения могут сопровождаться очаговой атрофией почечных канальцев и изредка образованием «полулуний». При иммунофлуоресцентной микроскопии выявляется диффузное отложение иммуноглобулина G преимущественного подкласса IgG4 вдоль стенки капилляров клубочков, а у большинства пациентов также обнаруживаются отложения комплемента C3. Электронная микроскопия демонстрирует, помимо неравномерного утолщения базальной мембраны, наличие электронно-плотных депозитов между её наружным слоем и эпителиальными клетками, а также сглаживание ножек подоцитов;
• При вторичной МН, вызванной аутоиммунными заболеваниями или злокачественными новообразованиями, картина имеет отличия. При световой микроскопии может выявляться пролиферация эндотелия капилляров или мезангия, что редко встречается при первичной форме. При иммунофлуоресценции отложения IgG обычно представлены подклассами IgG1, IgG2 и IgG3 и часто сопровождаются отложениями C1q, IgA и IgM. При электронной микроскопии стимулированная базальная мембрана, утолщаясь, окружает электронно-плотные депозиты, расположенные как под эпителием, так и над эндотелием. После рассасывания этих депозитов в мембране образуются вакуолеподобные отверстия, которые впоследствии заполняются веществом, похожим на материал базальной мембраны.

Основными заболеваниями для дифференциальной диагностики с МН являются^[4]:

• фокально-сегментарный гломерулосклероз;
• болезнь минимальных изменений;
• диабетическая нефропатия;
• IgA-нефропатия;
• мембранопролиферативный гломерулонефрит.

К возможному спектру осложнений относятся^[4]:

1. Тромбоэмболические: тромбоэмболия лёгочной артерии, тромбоз глубоких вен, тромбоз почечной вены и другие системные тромбоэмболические явления, а также повышенный риск кровотечений из-за системной антикоагулянтной терапии.
2. Сердечно-сосудистые: МН приводит к гиперлипидемии, артериальной гипертензии и хронической болезни почек, что ухудшает состояние сердечно-сосудистой системы.
3. Связанные с хронической болезнью почек: анемия, костно-минеральные нарушения и дефицит витамина D.
4. Осложнения и побочные эффекты иммуносупрессивной терапии:
   • повышенный риск инфекций (грибковых, вирусных и бактериальных);
   • повышенный риск развития злокачественных новообразований со временем, например, рака мочевого пузыря (особенно при применении циклофосфамида).
   • почечный тубулярный ацидоз, образование камней при химиотерапии (проксимальный почечный тубулярный ацидоз);
   • цитопении вследствие подавления функции костного мозга;
   • риск бесплодия при применении циклофосфамида;
   • реактивация инфекций (таких как туберкулёз и гепатит B) на фоне применения ритуксимаба;
   • нефротоксичность и нейротоксичность, фиброз почечной паренхимы, выпадение волос и токсическое действие на поджелудочную железу на фоне приёма ингибиторов кальциневрина;
   • глюкокортикостероиды повышают риск инфекций, костных заболеваний (аваскулярный некроз крупных суставов), метаболического синдрома, артериальной гипертензии из-за задержки соли и жидкости, психозов и желудочно-кишечных нарушений.
5. Терминальная стадия почечной недостаточности, требующая заместительной почечной терапии, и сопутствующие осложнения, присущие этим процедурам.
6. Риски, связанные с диализом: катетер-ассоциированная бактериемия, гипотония, неврологические побочные эффекты и ускоренное развитие сердечно-сосудистых осложнений.

Лечение МН направлено на подавление выработки аутоантител для защиты функции почек и на устранение симптомов нефротического синдрома для предотвращения внепочечных осложнений^[5].

Основными компонентами лечения МН являются^[5]:

• иммуносупрессивная терапия показана пациентам с факторами прогрессирования болезни: нефротическим синдромом, снижением скорости клубочковой фильтрации, тромбоэмболическими явлениями или острым повреждением почек. К основным применяемым препаратам относятся: ритуксимаб, циклофосфамид в комбинации с глюкокортикоидами в течение 6 месяцев и такролимус.

Для пациентов, рефрактерных к стандартной терапии, изучаются новые препараты: анти-CD20 антитела нового поколения, ингибиторы комплемента и терапия CAR-T-клетками.

Симптоматическая терапия включает^[5]:

• петлевые диуретики (фуросемид) являются препаратами первой линии. При тяжёлых отёках могут потребоваться высокие дозы или комбинация с тиазидными диуретиками. Выбор между циклической терапией и ритуксимабом часто зависит от клинической ситуации и предпочтений врача;
• препараты, действующие на ренин-ангиотензиновой систему являются основой терапии для снижения концентрации белка в моче. Перспективными также являются спиронолактон и ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа;
• для коррекции дислипидемии применяются статины, часто в комбинации с эзетимибом. При их неэффективности применяются ингибиторы PCSK9, бемпедоевая кислота или инклисиран;
• профилактическая антикоагулянтная терапия рекомендуется пациентам с высоким риском венозных тромбоэмболий. Прямые пероральные антикоагулянты могут быть эффективной и безопасной альтернативой варфарину, но их применение требует учёта функции почек и возможных лекарственных взаимодействий.

В целом, пациенты с МН имеют благоприятный прогноз. Примерно у 30 % больных наблюдается спонтанная ремиссия заболевания, а ещё у 30 % сохраняется протеинурия различной степени выраженности, но функция почек остаётся стабильной на протяжении многих лет. Тем не менее, около 30 % пациентов прогрессируют до терминальной почечной недостаточности. К факторам, ассоциированным с неблагоприятным прогнозом на момент постановки диагноза относятся мужской пол, пожилой возраст, высокий уровень протеинурии и нарушение функции почек^[7].

Пациенты с МН находятся под постоянным наблюдением у нефролога. Диспансерное наблюдение за пациентами с МН в первую очередь направлено на контроль артериального давления. Ключевые аспекты наблюдения включают^[7]:

• тщательный мониторинг тромбоэмболических осложнений: необходимо активно следить за появлением признаков и симптомов тромбоза почечной вены, тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии;
• регулярная оценка функции почек и протеинурии: на постоянной основе требуется контролировать функцию почек, уровень протеинурии и электролитный баланс;
• контроль лекарственной терапии и возможных побочных явлений.

Не разработана.