Синдром Барттера

Синдром назван в честь доктора Фредерика Барттера, который первым описал его в 1960-х годах^[4].

Выделяют пять типов СБ в зависимости от характерной мутации^[5][6]:

• неонатальный СБ I типа обусловлен мутацией гена SLC12A1, кодирующего натрий-калий-хлоридный котранспортёр (NKCC2), что приводит к нарушению реабсорбции электролитов;
• неонатальный СБ II типа вызывается мутацией гена KCNJ1, нарушающей функцию калиевого канала ROMK, что также влияет на транспорт ионов в петле Генле;
• классический СБ (тип III) развивается вследствие мутации гена CLCNKB, приводящей к дефекту хлоридного канала CLC-Kb;
• неонатальный СБ, ассоциированный с сенсоневральной тугоухостью (тип IV), делится на два подтипа:
  • подтип IVа возникает из-за мутации гена BSND, нарушающей структуру мембраносвязанной субъединицы хлоридных каналов ClC-K;
  • подтип IVb возникает из-за мутаций в генах CLCNKA и CLCNKB;
• СБ V типа возникает из-за мутаций в гене MAGED2.

Этиология СБ связана с генетическими мутациями, нарушающими работу транспортных систем в толстом восходящем колене петли Генле^[5][6].

Для заболевания характерен аутосомно-рецессивный тип наследования^[3].

При СБ почки не могут реабсорбировать натрий и хлориды в толстом восходящем колене петли Генле, что приводит к повышенной доставке солей в дистальные отделы и чрезмерной потере соли и воды из организма. Возникающее в результате снижение объёма циркулирующей крови активирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и вызывает вторичный гиперальдостеронизм, что при длительной стимуляции приводит к гиперплазии юкстагломерулярного аппарата и повышению концентрации ренина; при этом ангиотензин II — мощный вазоконстриктор, поэтому усиливает системную и почечную вазоконстрикцию, предотвращая гипотензию. Избыточная дистальная доставка натрия стимулирует его усиленную реабсорбцию в дистальном извитом канальце в обмен на положительно заряженные ионы калия или водорода, что ведёт к повышенной потере калия с мочой и усилению секреции ионов водорода, а гиперальдостеронизм дополнительно усиливает эти процессы и способствует повышению уровня бикарбонатов из-за снижения доступности ионов водорода. Способность почек концентрировать и разводить мочу нарушается вследствие дефекта реабсорбции натрия в петле Генле, поскольку в норме именно реабсорбция хлорида натрия в петле Генле при нормальной активности антидиуретического гормона поддерживает медуллярный градиент концентрации, необходимый для концентрирования мочи; дополнительный вклад вносят полиурия, гипокалиемия и повышенная активность простагландина E2, которые также нарушают нормальный рост у детей. Дефект транспорта хлорида натрия в петле Генле нарушает электрохимический градиент, необходимый для парацеллюлярной реабсорбции кальция и магния, что приводит к повышенным потерям обоих электролитов с мочой, причём нефрокальциноз, часто возникающий у пациентов с СБ, вероятнее всего, является следствием избыточной потери кальция с мочой^[3].

Для различных типов СБ характерны разные патогенетические механизмы^[5]:

• при I типе первичный дефект Na⁺-K⁺-2Cl⁻-котранспортера нарушает обратное всасывание натрия в толстом восходящем отделе петли Генле. Возникающая потеря натрия приводит к уменьшению внутрисосудистого объёма, что стимулирует выработку ренина и альдостерона. В результате повышается фракционная экскреция калия, развиваются гипокалиемия и метаболический алкалоз;
• при II типе дисфункция канала ROMK мешает возвращению реабсорбированного калия обратно в просвет толстого восходящего колена петли Генле, что снижает эффективность работы Na⁺-K⁺-2Cl⁻-котранспортера;
• при III типе дефект транспорта хлоридов через базолатеральную мембрану обратно в кровоток вызывает гиповолемию. В ответ на это активируется ренин-ангиотензиновая система, что в итоге приводит к гипокалиемическому метаболическому алкалозу.

При неонатальном и классическом СБ ключевым морфологическим признаком является гиперплазия юкстагломерулярного аппарата. Реже встречается гиперплазия интерстициальных клеток мозгового слоя почки. В результате хронической гипокалиемии могут также наблюдаться гиалинизация клубочков, апикальная вакуолизация клеток проксимальных канальцев, атрофия канальцев и интерстициальный фиброз^[3].

СБ является редким заболеванием; его распространённость оценивается в 1 случай на 1 000 000 человек^[3].

При сборе анамнеза у пациентов с СБ нередко выявляются указания на многоводие во время беременности, а также недоношенность. Дети рождаются с низкой массой тела, а в дальнейшем у них отмечается выраженная задержка роста и физического развития. Характерными жалобами являются полиурия, которая может приводить к эпизодам тяжёлой дегидратации, и полидипсия. Со стороны нервно-мышечной системы типичны мышечная гипотония, судороги, мышечные спазмы, а также могут встречаться рвота и запоры^[3][5].

При физикальном осмотре обращают на себя внимание низкий или крайне низкий рост и вес пациента, а также мышечная гипотония и полиурия. Внешне больные часто выглядят истощёнными. У них можно выявить характерные черты лица: треугольная форма лица с выступающим лбом, большие глаза, оттопыренные уши и опущенный рот. Дополнительными клиническими признаками служат косоглазие, сенсоневральная тугоухость и повторяющиеся карпопедальные спазмы (судороги кистей и стоп). При измерении артериального давления обычно регистрируются нормальные или низкие показатели, хотя при длительном течении заболевания возможно развитие артериальной гипертензии^[3][5].

Молекулярно-генетический анализ методом секвенирования позволяет выявить мутацию в гене и определить тип СБ^[7].

Анализ кислотно-щелочного состояния крови позволяет выявить метаболический алкалоз и гипокалиемию^[3].

Биохимический анализ мочи позволяет выявить повышенную экскрецию калия и натрия^[3].

Рентгенография брюшной полости, компьютерная томография и ультразвуковое исследование почек позволяют выявить нефрокальциноз^[3].

При электрокардиографии могут обнаруживаться признаки, соответствующие гипокалиемии, например, уплощённые зубцы T и выраженные зубцы U^[3].

Дифференциальная диагностика СБ проводится со следующими заболеваниями^[3][7]:

• злоупотребление диуретиками;
• циклическая рвота;
• семейная гипомагниемия с гиперкальциурией/нефрокальцинозом;
• пилоростеноз;
• синдром Гительмана;
• муковисцидоз;
• гипомагниемия;
• врождённая хлоридная диарея;
• гипохлоремический алкалоз;
• гипокалиемия;
• анеуплоидия;
• пороки развития желудочно-кишечного тракта;
• псевдогипоальдостеронизм I типа;
• псевдосиндром Барттера (например, при муковисцидозе);
• HELIX-синдром;
• аутосомно-доминантная гипокальциемия;
• первичный гиперальдостеронизм;
• синдром Лиддла;
• дистальный почечный канальцевый ацидоз;
• проксимальные тубулопатии.

К возможным осложнениям СБ относятся^[3]:

• аритмия;
• нефрокальциноз;
• хроническая почечная недостаточность;
• низкорослость;
• мышечная слабость;
• тяжёлая дегидратация;
• остеопения;
• тугоухость.

Лечение СБ направлено прежде всего на коррекцию водно-электролитных нарушений. При дегидратации проводят внутривенные инфузии солевых растворов и препаратов калия. Для длительной терапии используют комбинацию нескольких групп лекарственных средств^[6]:

• основу медикаментозного лечения составляют нестероидные противовоспалительные препараты (ингибиторы циклооксигеназы), которые снижают повышенный синтез простагландина E2, уменьшают полиурию, гиперкальциурию и нормализуют концентрацию ренина и альдостерона;
• также применяются калийсберегающие диуретики (блокаторы альдостероновых рецепторов и прямые ингибиторы натриевых каналов), которые повышают концентрацию калия в крови и компенсируют метаболический алкалоз;
• в ряде случаев к стандартной терапии добавляют ингибиторы карбоангидразы, которые снижают концентрации бикарбонатов и повышают концентрацию калия, одновременно уменьшая концентрацию ренина и альдостерона;
• ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина могут использоваться для контроля протеинурии и повышения концентрации калия.

При III типе СБ при мышечных спазмах показаны препараты магния. При IV типе с глухотой применяют кохлеарные имплантаты. При развитии терминальной почечной недостаточности выполняется трансплантация почки^[6].

Прогноз при СБ во многих случаях благоприятный и зависит от конкретного типа мутации, однако без адекватной терапии возможен летальный исход вследствие гипокалиемии (остановка сердца), обезвоживания или вторичных инфекций. Даже на фоне лечения у детей нередко отмечаются задержка роста и низкорослость. Кроме того, описано развитие фокально-сегментарного гломерулосклероза с прогрессированием в хроническую болезнь почек в детском возрасте^[3][6].

Пациенты с СБ нуждаются в диспансерном наблюдении нефролога. Контроль кислотно-щелочного состояния, а также концентрации электролитов (калия, натрия, хлоридов), кальция и креатинина в сыворотке крови проводится раз в два месяца. Ультразвуковое исследование почек выполняется не реже раза в год^[5].

Родителям детей с СБ рекомендуется генетическое консультирование с целью оценки риска его повторения при последующих беременностях^[5].