Нефрогенный несахарный диабет

В начале XX века немецкий учёный Де Ланге обнаружил, что некоторые пациенты с несахарным диабетом не реагируют на экстракты задней доли гипофиза, а заболевание в их семьях не передавалось по мужской линии. Позже Форссман подтвердил, что почки играют ключевую роль в развитии резистентных к терапии форм несахарного диабета. Уоринг описал врождённый синдром, проявляющийся вскоре после рождения полиурией, полидипсией, гипернатриемией, дегидратацией и неспособностью концентрировать мочу, предположив дефект канальцевой реабсорбции воды с X-сцепленным наследованием. В 1947 году Уильямс и Генри ввели термин «нефрогенный несахарный диабет» для обозначения врождённого синдрома, характеризующегося нечувствительностью почек к вазопрессину, и установили его наследственный характер с передачей через бессимптомных женщин мужскому потомству, связав патологию с дефектом петли Генле и дистальных канальцев^[4].

ННД может быть классифицирован на^[5][6]:

• врождённый, который в свою очередь делится на аутосомно-доминантную, аутосомно-рецессивную и Х-сцепленную формы. Также к этой группе относится ННД, связанный с мутациями в транспортёре мочевины;
• приобретённый — может развиться вследствие приёма препаратов, блокирующих действие АДГ (например, литий, некоторые антибиотики, противогрибковые и противоопухолевые средства).

Классификация ННД по механизму развития^[7]:

I. Первичные нарушения передачи гормонального сигнала (наследственные аномалии):

• изменение количества и аффинности рецепторов;
• нарушения взаимодействия рецепторов с G-белками;
• ускоренная деградация вторичного посредника — цАМФ;
• нарушения свойств водных каналов;
• нарушение реакции целой почки на гормональный сигнал.

II. Вторичные нарушения передачи сигнала и реакции почки на гормональные воздействия:

• нарушения, вызванные изменениями электролитного состава плазмы;
• нарушения, вызванные фармакологическими и токсическими воздействиями;
• нарушения, связанные с приобретённым изменением структуры и целостности почек.

ННД возникает из-за нечувствительности почек к АДГ. Врождённые нарушения чаще связаны с мутациями в генах AVPR2 и AQP2. Приобретённый ННД развивается на фоне электролитных нарушений, обструктивной уропатии или приёма лекарств^[3].

АДГ, синтезируемый в гипоталамусе и секретируемый задней долей гипофиза, играет ключевую роль в регуляции водного баланса. При повышении осмоляльности плазмы (>280—290 мОсм/кг) его секреция усиливается. Гормон связывается с V2-рецепторами на базолатеральной мембране главных клеток собирательных трубочек, активируя каскад реакций: синтез циклического аденозинмонофосфата, фосфорилирование и транспортировку аквапорина-2 к апикальной мембране. Это обеспечивает реабсорбцию воды. При ННД данный механизм нарушается из-за резистентности почек к АДГ^[3].

Генетические формы ННД обусловлены мутациями в генах, критичных для работы V2-рецепторов или водных каналов. Х-сцепленный тип связан с дефектами гена AVPR2, приводящими к нечувствительности V2-рецепторов. Аутосомные формы (доминантные/рецессивные) возникают из-за мутаций гена AQP2 , нарушающих функцию аквапорина-2. Реже встречаются дефекты генов SLC14A1 и SLC14A2, кодирующих переносчики мочевины, что ухудшает осмотический градиент мозгового вещества почек^[6].

Приобретённые формы ННД развиваются под действием внешних факторов. Литий, накапливаясь в клетках, подавляет аденилатциклазу, снижая экспрессию AQP2. Обструктивная уропатия вызывает аналогичные изменения через угнетение синтеза аквапоринов. Другие причины — электролитные нарушения (гиперкальциемия, гипокалиемия) и лекарственные препараты (тетрациклины, фуросемид), которые нарушают работу канальцев или рецепторов^[3].

Указанные механизмы приводят к нарушению реабсорбции воды в собирательных трубочках, что становится причиной неспособности почек концентрировать мочу, которая приводит к полиурии и дегидратации^[3].

Х-сцепленная форма ННД преимущественно проявляется у мужчин. Женщины могут быть носителями этой мутации, иногда у них наблюдаются лёгкие симптомы. Аутосомно-доминантная, аутосомно-рецессивная и приобретённая формы ННД встречаются с одинаковой частотой у обоих полов. Симптомы могут возникнуть в любом возрасте, обычно внезапно и без предвестников.

Распространённость наследственного ННД точно не установлена, но Х-сцепленная форма встречается примерно у 4 на 1 000 000 новорождённых. При этом приобретённая форма ННД диагностируется значительно чаще наследственных форм. Длительный приём препаратов лития приводит к развитию ННД примерно у 55 % пациентов. Точные данные о распространённости приобретённого ННД в общей популяции отсутствуют^[8].

У детей с ННД основными симптомами являются выраженная полиурия (выделение от 3 до 18 литров мочи в сутки в зависимости от возраста) и постоянная мучительная жажда. Характерны сопутствующие нарушения: ночное и дневное недержание мочи, хронические запоры, сниженное потоотделение и слюноотделение. Эти дети отличаются эмоциональной неустойчивостью — они раздражительны, плаксивы, часто демонстрируют резкие перепады настроения. Со стороны когнитивных функций отмечаются ухудшение памяти, снижение концентрации внимания, рассеянность. Может наблюдаться как гиперактивность, так и патологическая заторможенность. Формируется типичный астеноневротический синдром с задержкой физического развития. Постоянная жажда и необходимость частого мочеиспускания меняют поведенческие стереотипы^[6].

Пациенты с ННД могут отставать в физическом развитии. Это может быть связано с неоптимальным контролем заболевания в детском возрасте или недостаточным питанием (например, при синдроме нарушенного всасывания)^[8].

У взрослых пациентов с ННД может развиваться ортостатическая гипотензия, которая проявляется головокружениями и кратковременными эпизодами потери сознания (ортостатическими коллапсами)^[8].

Клинический анализ мочи: характерны крайне низкие показатели относительной плотности мочи (1001—1003 г/л) и её осмоляльности (<200 мосмоль/кг H₂O)^[6].

Молекулярно-генетическое исследование (полимеразная цепная реакция или секвенирование) выявляет патогенные мутации в генах, ассоциированных с различными формами ННД^[6]:

• при Х-сцепленном рецессивном типе в 90 % случаев обнаруживают мутации гена AVPR2, кодирующего V2-рецептор АДГ.
• при аутосомных формах (как рецессивных, так и доминантных) идентифицируют мутации гена AQP2.

Биохимический анализ крови: характерно снижение концентрации глюкозы и электролитов^[6].

Магнитно-резонансная томография головного мозга позволяет исключить центральную форму несахарного диабета^[9].

Ультразвуковое исследование почек может выявить расширение чашечно-лоханочной системы при обструктивной уропатии^[9].

Для диагностики ННД применяют тест в водной депривацией. Суть теста заключается в создании контролируемого состояния умеренного обезвоживания для оценки способности почек концентрировать мочу. Исследование проводят в стационаре под постоянным медицинским наблюдением с регулярным лабораторным мониторингом. Критерии диагностики ННД^[3]:

• осмоляльность сыворотки >300 мОсм/кг;
• осмоляльность мочи <600 мОсм/кг после дегидратации;
• отсутствие реакции на десмопрессин подтверждает нефрогенную форму.

Дифференциальную диагностику ННД проводят со следующими заболеваниями^[8]:

• центральный несахарный диабет;
• сахарный диабет;
• первичная (психогенная) полидипсия.

Характерными осложнениями ННД являются^[6]:

• дилатация чашечно-лоханочной системы;
• мегауретер;
• мегацистис;
• гидронефроз;
• хроническая болезнь почек.

Основная цель терапии — уменьшение полиурии и полидипсии при профилактике осложнений^[6].

Медикаментозная терапия включает несколько подходов. На первом месте стоят тиазидные диуретики, которые снижают диурез. Их можно применять как в виде монотерапии, так и в комбинациях. В комбинированных схемах тиазиды сочетают с нестероидными противовоспалительными препаратами или калийсберегающими диуретиками. Такие сочетания позволяют усилить антидиуретический эффект и уменьшить побочные действия^[6].

Все пациенты с врождённой формой заболевания нуждаются в пожизненном лечении. Терапия подбирается индивидуально с учётом возраста, массы тела и сопутствующих состояний^[6].

Врождённый ННД — это тяжёлое наследственное заболевание почечных канальцев, требующее постоянного лечения. У маленьких детей даже незначительное ограничение жидкости может вызвать опасное обезвоживание с повышением уровня натрия в крови и лихорадкой. Согласно исследованиям, выживаемость пациентов с врождённым ННД составляет^[6]:

• 96 % в первые 20 лет жизни;
• 85 % к 25—30 годам;
• 73 % к 35 годам.

Прогноз при приобретённых формах зависит от прогрессирования заболевания и развития хронической болезни почек^[10].

Пациентам с ННД показано диспансерное наблюдение^[9]:

• Плановая оценка (1 раз в год при стабильном течении):
  • количество и продолжительность эпизодов жажды в течение суток;
  • суточный диурез;
  • частота ночных мочеиспусканий;
  • клинический анализ мочи;
  • биохимический анализ крови: концентрация натрия, калия, глюкозы, креатинина;
• Дополнительные исследования при декомпенсации:
  • анализ мочи по Зимницкому.