АссистентНовый вопросИсторияОбласти знаний
Партнёрские проектыСпецпроектыСтать автором
Сменить язык
О РУВИКИ

Атаксия Фридрейха

Атакси́я Фридре́йха (англ. Friedreich's ataxia, син. боле́знь Фридре́йха) — наиболее распространённая наследственная атаксия, передающаяся по аутосомно-рецессивному типу. Заболевание обусловлено патогенными вариантами гена FXN, кодирующего митохондриальный белок фратаксин. Для его развития необходимо наличие патогенных изменений в обоих аллелях гена. В большинстве случаев причиной заболевания является экспансия тринуклеотидных GAA-повторов в первом интроне FXN. Нарушение функции фратаксина приводит к нарушению функций митохондрий и необратимому поражению тканей с высокой энергетической потребностью, прежде всего нервной системы, миокарда и поджелудочной железы. Заболевание характеризуется прогрессирующей атаксией, исчезновением глубоких рефлексов, нарушением глубокой чувствительности и мышечной гипотонией. По мере его прогрессирования пациенты утрачивают способность самостоятельно передвигаться и обслуживать себя. Помимо неврологических нарушений, могут развиваться гипертрофическая кардиомиопатия, нарушения углеводного обмена и деформации скелета. Поражение сердца и связанные с ним осложнения являются основной причиной смерти пациентов. Возраст появления первых симптомов и темпы прогрессирования различаются. При позднем начале заболевание обычно развивается медленнее, а кардиомиопатия, сахарный диабет и деформации скелета встречаются реже[1][2].

Общие сведения

История

Атаксия Фридрейха стала первой наследственной атаксией, выделенной в самостоятельную нозологическую форму из общей группы локомоторных атаксий. В 1861 году профессор Николаус Фридрейх представил на съезде Общества немецких естествоиспытателей и врачей в Гейдельберге краткое предварительное сообщение о заболевании, которое он обозначил как хроническую дегенеративную атрофию задних столбов спинного мозга. Год спустя на основании наблюдений за шестью пациентами из двух семей Фридрейх описал основные проявления болезни, впоследствии названной его именем. В 1863 году была опубликована его работа «О дегенеративной атрофии задних столбов спинного мозга». Серия классических работ Фридрейха, выходивших в 1863—1877 годах, послужила основанием для выделения заболевания в самостоятельную форму наследственной атаксии. В конце 1970-х годов в клиническую практику были введены диагностические критерии атаксии Фридрейха. Их применение позволило сформировать группу пациентов с достоверно установленным диагнозом и впоследствии выявить биохимические нарушения, лежащие в основе заболевания. В 1982 году было высказано предположение о связи атаксии Фридрейха с нарушением функций митохондрий. В 1996 году был картирован ген FXN, ассоциированный с развитием заболевания[3][4].

Этиология

Атаксия Фридрейха — аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное наличием патогенных вариантов в обоих аллелях гена FXN. Ген расположен на длинном плече хромосомы 9 в области 9q13—q21.1 и кодирует митохондриальный белок фратаксин. Приблизительно у 98 % пациентов заболевание связано с экспансией тринуклеотидных GAA-повторов в первом интроне обоих аллелей FXN. В норме число повторов составляет от 5 до 34. Патологическое значение обычно приобретают экспансии, содержащие не менее 66—70 повторов. В изменённых аллелях их число может достигать 1700, но чаще составляет от 600 до 900. Около 2 % пациентов являются компаунд-гетерозиготами. У них экспансия GAA-повторов в одном аллеле сочетается с другим патогенным вариантом во втором аллеле, например с точечным изменением или делецией в кодирующей либо интронной области гена. Характер и расположение этого варианта влияют на выраженность заболевания. Миссенс-варианты чаще связаны с более лёгким течением, тогда как другие изменения могут приводить к более тяжёлым проявлениям. Возраст появления первых симптомов и темпы прогрессирования связаны с числом GAA-повторов. Тяжесть заболевания в значительной степени определяется аллелем, содержащим менее протяжённую экспансию. Чем больше в нём повторов, тем раньше обычно начинается заболевание, быстрее нарастают двигательные нарушения и выше вероятность развития кардиомиопатии[3][5].

Патогенез

Экспансия GAA-повторов располагается в некодирующей области гена и непосредственно не изменяет структуру фратаксина, однако подавляет транскрипцию FXN. Длинные последовательности повторов могут образовывать тройные спирали ДНК и устойчивые гибриды ДНК с РНК, затрудняющие продвижение РНК-полимеразы II. В прилежащих участках повышается метилирование ДНК и накапливаются гистоновые метки, способствующие уплотнению хроматина и дальнейшему подавлению транскрипции. В результате содержание матричной РНК FXN снижается на 70—95 %, что приводит к выраженному дефициту фратаксина. Фратаксин синтезируется в цитоплазме в виде белка-предшественника, после чего переносится в матрикс митохондрий. Он участвует в регуляции обмена железа, образовании железосерных кластеров и синтезе гема. Железосерные кластеры входят в состав многих ферментов и необходимы для работы дыхательной цепи, окислительного фосфорилирования, образования аденозинтрифосфата и регуляции внутриклеточных процессов[2][5].

Дефицит фратаксина нарушает образование железосерных кластеров и снижает активность содержащих их ферментов, включая комплексы I—III дыхательной цепи и аконитазу. Одновременно нарушается использование железа в митохондриях. Поступающее в них железо не может полноценно включаться в железосерные кластеры и постепенно накапливается. Избыточное накопление железа усиливает образование активных форм кислорода и окислительное повреждение клеточных структур. Нарушение работы дыхательной цепи сопровождается снижением выработки энергии, истощением запасов глутатиона и перекисным окислением липидов. Повреждаются мембраны митохондрий, расстраиваются внутриклеточный обмен кальция, организация цитоскелета и транспорт митохондрий. Усиливается удаление повреждённых митохондрий посредством митофагии. По мере нарастания энергетического дефицита клетки погибают. Наиболее уязвимы нейроны, кардиомиоциты и бета-клетки поджелудочной железы, отличающиеся высокой потребностью в энергии[2][5].

Поражение нервной системы развивается по типу дистальной аксонопатии. Дегенерация начинается в периферических отделах аксонов и постепенно распространяется в направлении тела нейрона. Преимущественно утрачиваются крупные миелинизированные аксоны чувствительных нервов и задних корешков спинного мозга, тогда как немиелинизированные волокна в значительной степени сохраняются. В спинномозговых узлах уменьшается количество крупных нейронов, а в спинном мозге развиваются демиелинизация и вторичный глиоз. Дегенеративные изменения наиболее выражены в задних столбах, спиноцеребеллярных и корково-спинномозговых путях. В процесс также вовлекаются нейроны столбов Кларка, зубчатые ядра мозжечка, его средние и верхние ножки. Наблюдаются очаговая утрата клеток Пуркинье в верхних отделах червя мозжечка и менее выраженные изменения нижних олив, ядер моста и продолговатого мозга, зрительных путей, а также ядер VII, X и XII пар черепных нервов. По мере утраты нервных волокон спинной мозг истончается, особенно на грудном уровне. В миокарде дефицит фратаксина приводит к повреждению и гибели кардиомиоцитов. Сохранившиеся мышечные волокна гипертрофируются, утрачивают поперечную исчерченность, подвергаются набуханию и вакуолизации. В очагах повреждения накапливаются макрофаги и фибробласты, мышечная ткань постепенно замещается соединительной. Развиваются хроническое интерстициальное воспаление и фиброз, формирующие морфологическую основу гипертрофической кардиомиопатии[5][6].

Эпидемиология

Атаксия Фридрейха является наиболее распространённой наследственной атаксией с аутосомно-рецессивным типом наследования. На её долю приходится около 50 % всех наследственных атаксий, а среди пациентов младше 25 лет — приблизительно 75 %. По разным оценкам, распространённость заболевания составляет от одного случая на 20 000 человек до одного случая на 100 000 человек. В среднем в мире заболевание встречается у одного человека из 40 000, а в США — у одного из 30 000—50 000 человек. Атаксия Фридрейха особенно распространена среди жителей Европы, прежде всего её западных регионов. Заболевание также встречается на Ближнем Востоке, в Южной Азии и Северной Африке. Мужчины и женщины заболевают одинаково часто. Гетерозиготное носительство патогенного варианта гена FXN выявляется приблизительно у одного человека из 60—100. Первые проявления заболевания обычно возникают в детском или подростковом возрасте, наиболее часто — между 8 и 15 годами. У большинства пациентов симптомы появляются до достижения 20 лет, однако описан широкий возрастной диапазон начала заболевания — от 18 месяцев до 75 лет[5][6]. Более раннее начало и тяжёлое течение обычно связаны с большей длиной экспансии GAA-повторов[7].

Диагностика

Клиническая картина

Клинические проявления атаксии Фридрейха отличаются значительным разнообразием и обусловлены поражением нервной, сердечно-сосудистой, костно-мышечной и эндокринной систем. Наиболее частым первым симптомом является неустойчивость при ходьбе. Реже заболевание начинается со сколиоза или повторных падений[3][8]. Атаксия обычно развивается у ребёнка или подростка, до этого не имевшего двигательных нарушений. Начало заболевания, как правило, постепенное. Сначала возникают затруднения при стоянии и беге, походка становится неуверенной и неловкой, появляются пошатывание, спотыкание и падения. Нижние конечности обычно поражаются симметрично. У некоторых пациентов первоначально возникает односторонняя атаксия, которая впоследствии становится двусторонней. Иногда появление или заметное усиление атаксии происходит после заболевания, сопровождавшегося повышением температуры тела. Пациенты ходят, широко расставляя ноги, и постоянно изменяют положение тела для сохранения равновесия. Попытка исправить возникшее отклонение может сопровождаться резким и чрезмерным движением в противоположную сторону. При сидении и стоянии возможно ритмическое покачивание туловища. По мере прогрессирования заболевания атаксия распространяется на туловище и верхние конечности. Нарушаются координация и точность движений рук, изменяется почерк, возникает интенционный тремор. Иногда наблюдаются дрожательные или хорееподобные движения мышц лица, периоральной области и рук[5][6].

Одним из ранних признаков заболевания является снижение сухожильных рефлексов с последующим развитием арефлексии. Прежде всего угнетаются коленные и ахилловы рефлексы. Возможны сгибательные спазмы, в том числе при отсутствии сухожильных рефлексов. Брюшные рефлексы обычно сохраняются до поздних стадий заболевания[3][6]. Почти у всех пациентов развивается чувствительная периферическая нейропатия, преимущественно поражающая нижние конечности. Сначала снижаются суставно-мышечная и вибрационная чувствительность в стопах и кистях. Расстройства глубокой чувствительности усиливают неустойчивость и способствуют развитию сенситивной атаксии. Нейропатия может сопровождаться болью[6][8]. Мышечная слабость обычно начинается в дистальных отделах нижних конечностей и постепенно нарастает. Мышечный тонус остаётся нормальным или снижается, позднее развиваются атрофии. Выраженная слабость рук обычно возникает только на далеко зашедших стадиях. Сочетание слабости и атаксии постепенно ограничивает самостоятельное передвижение. Сначала пациенты начинают нуждаться в опоре или вспомогательных средствах передвижения, затем — в кресле-коляске. При тяжёлом течении они могут утратить способность самостоятельно вставать и передвигаться. Характерны также повышенная утомляемость, дневная сонливость, нарушения сна и синдром беспокойных ног[3][8].

В дальнейшем развиваются дизартрия и дисфагия. Речь становится замедленной и смазанной, постепенно снижается её разборчивость. Возможны лёгкая слабость мимических мышц, попёрхивание и эпизоды удушья, обусловленные нарушением координации дыхания, речи и глотания. К глазодвигательным нарушениям относятся нистагм, непроизвольные саккадические движения. Атрофия зрительного нерва развивается примерно в 25 % случаев, однако выраженное снижение остроты зрения наблюдается редко. Нарушения слуха варьируют от умеренного снижения до глухоты и иногда сопровождаются головокружением. У многих пациентов отмечаются расстройства мочеиспускания. Наиболее характерны императивные позывы и учащённое мочеиспускание, реже возникает недержание мочи. Интеллектуальные функции у большинства пациентов остаются сохранными, выраженные когнитивные нарушения и деменция нехарактерны. Возможны эмоциональная лабильность, тревожные и депрессивные расстройства[5][6].

Костно-мышечные изменения представлены сколиозом и деформациями стоп. Обычно формируется искривление грудного отдела позвоночника влево, нередко сочетающееся с усилением грудного кифоза. Деформации стоп обнаруживаются приблизительно у 59 % пациентов и могут предшествовать нарушению ходьбы. Наиболее характерна полая стопа, возможны также варусная деформация и молоткообразные пальцы. Поражение сердца чаще всего проявляется кардиомиопатией с концентрическим утолщением стенок желудочков при нормальном или уменьшенном объёме полости левого желудочка. На ранних стадиях сократительная функция левого желудочка обычно сохраняется, но по мере прогрессирования заболевания может снижаться. Возможны кардиомегалия, тахикардия, фибрилляция предсердий, нарушения проводимости, систолический шум изгнания и дополнительные тоны сердца. Иногда наблюдается периферический цианоз нижних конечностей[6][8].

Лабораторные исследования

Основным лабораторным методом подтверждения атаксии Фридрейха является молекулярно-генетическое исследование гена FXN. При подозрении на заболевание проводят анализ экспансии тринуклеотидных GAA-повторов. Дополнительные лабораторные исследования необходимы для выявления сопутствующих нарушений и исключения других причин атаксии. Для оценки углеводного обмена определяют концентрацию гликированного гемоглобина в крови. По показаниям определяют концентрацию тяжёлых металлов в крови или моче, проводят серологическое исследование сыворотки крови на сифилис и исследование сыворотки крови на аутоиммунные и паранеопластические антитела. Специфические изменения цереброспинальной жидкости при атаксии Фридрейха отсутствуют[5][6].

При гистологическом исследовании нервной ткани выявляются дегенерация миелинизированных волокон задних столбов и корково-спинномозговых путей, а также плотный фибриллярный глиоз без воспалительной инфильтрации. В задних корешках число крупных миелинизированных волокон резко снижено, в периферических нервах уменьшается число миелинизированных аксонов. В спинномозговых узлах наблюдаются атрофия и гибель нейронов, сопровождающиеся разрастанием капсулярных клеток. В грудном отделе спинного мозга уменьшается число нейронов столбов Кларка. В мозжечке могут выявляться прогрессирующая атрофия крупных нейронов зубчатых ядер и очаговое уменьшение числа клеток Пуркинье в верхних отделах червя. Дегенеративные изменения могут также затрагивать нижние оливы, ядра моста и продолговатого мозга, зрительные пути и клетки Беца двигательной коры[5][6].

Инструментальные исследования

Магнитно-резонансная томография головного и спинного мозга применяется для оценки атрофических изменений. Наиболее характерно истончение шейного и грудного отделов спинного мозга с уменьшением его переднезаднего и поперечного размеров. Возможно также уменьшение размеров продолговатого мозга. Атрофия мозжечка и больших полушарий выявляется непостоянно. При транскраниальной ультразвуковой диагностике может определяться повышенная эхогенность зубчатых ядер мозжечка[3][6].

Стимуляционная электронейромиография и исследование проводимости по периферическим нервам выявляют аксональную сенсорную нейропатию. Сенсорные потенциалы действия отсутствуют в большинстве случаев, в остальных случаях их амплитуда снижена. Скорость проведения импульса по двигательным нервам обычно остаётся нормальной или уменьшается незначительно. При проведении электрокардиографии характерны инверсия зубца T в нижних и боковых отведениях, а также признаки гипертрофии желудочков. Возможны тахикардия и фибрилляция предсердий. При эхокардиографии обычно выявляется симметричная концентрическая гипертрофия стенок желудочков, реже — асимметричная гипертрофия межжелудочковой перегородки. Исследование вызванных потенциалов позволяет оценить поражение зрительных, слуховых и соматосенсорных путей[5][6].

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику атаксии Фридрейха необходимо проводить со следующими заболеваниями[4][5]:

Осложнения

К осложнениям атаксии Фридрейха со стороны сердечно-сосудистой системы относятся миокардит, фиброз миокарда, кардиомегалия, гипертрофия миокарда, дилатационная и гипертрофическая кардиомиопатия. Прогрессирование этих изменений может приводить к застойной сердечной недостаточности. Возможны нарушения сердечного ритма и проводимости, включая тахикардию, фибрилляцию предсердий и сердечную блокаду. Выраженный кифосколиоз может ограничивать дыхательную функцию и вызывать сердечно-лёгочные нарушения. К эндокринным осложнениям относится сахарный диабет[5].

Лечение

Метода, позволяющего полностью излечить атаксию Фридрейха, не существует. Лечение направлено на замедление прогрессирования неврологических нарушений, сохранение самостоятельности пациента, облегчение симптомов и коррекцию осложнений. Сердечную недостаточность, нарушения сердечного ритма и сахарный диабет лечат по общепринятым схемам. Первым препаратом, одобренным для лечения атаксии Фридрейха, стал омавелоксолон. В 2023 году он был разрешён к применению в США, а в 2024 году — в Европейском союзе. Препарат применяется у пациентов в возрасте 16 лет и старше. Омавелоксолон активирует сигнальный путь транскрипционного фактора Nrf2, участвующего в регуляции антиоксидантной защиты и работы митохондрий. В начале лечения возможно преходящее повышение активности аминотрансфераз, которая впоследствии обычно нормализуется. Также может повышаться концентрация холестерина в крови. Во время терапии необходимо контролировать биохимические показатели функции печени[6][8].

Важной составляющей лечения является физическая реабилитация, направленная на сохранение способности к ходьбе, улучшение равновесия и координации движений, поддержание мышечной силы и устойчивости позы. В программу включают силовые упражнения низкой интенсивности, растяжение и расслабление мышц, дыхательную гимнастику и упражнения для улучшения проприоцептивной чувствительности. Они помогают поддерживать функциональную активность конечностей, уменьшать спастичность и предупреждать деформации позвоночника и стоп. Эрготерапия способствует сохранению способности к самообслуживанию, обучает безопасному выполнению перемещений и помогает приспособить повседневную деятельность к нарастающим двигательным ограничениям. При нарушениях речи и глотания необходимы занятия с логопедом. Если выраженная дисфагия не позволяет обеспечить безопасное и достаточное питание, может потребоваться питание через гастростому. Для облегчения передвижения применяются ортопедическая обувь, ортезы, роллаторы, другие вспомогательные средства для ходьбы и кресла-коляски. Функциональная электростимуляция и чрескожная электрическая стимуляция нервов могут применяться для улучшения ходьбы и уменьшения спастичности. При выраженном кифосколиозе и деформациях стоп может потребоваться хирургическое лечение. При тяжёлых нарушениях сердечного ритма возможна имплантация кардиовертера-дефибриллятора. У отдельных пациентов с выраженной кардиомиопатией и относительно лёгкими неврологическими нарушениями может проводиться трансплантация сердца[5][6]. В связи с прогрессирующим течением заболевания рекомендуется своевременное подключение паллиативной помощи[8].

Прогноз

Прогноз при атаксии Фридрейха в целом неблагоприятный. Заболевание неуклонно прогрессирует и приводит к глубокой инвалидизации, преимущественно вследствие утраты двигательных функций. Темпы прогрессирования значительно различаются. Некоторые пациенты перестают самостоятельно передвигаться в течение нескольких лет после появления первых симптомов, тогда как другие достаточно долго сохраняют способность ходить и обслуживать себя. Значительная часть пациентов к 45 годам начинает нуждаться в кресле-коляске. Интеллектуальные функции у большинства больных остаются сохранными. Средняя продолжительность течения заболевания составляет 15—20 лет, а средняя продолжительность жизни пациентов — приблизительно 36,5 года. Около половины больных не доживает до 35 лет, однако при более лёгком течении некоторые пациенты живут до 60 лет и старше. Прогноз у женщин благоприятнее, чем у мужчин. Более 20 лет после начала заболевания живут 100 % женщин и 63 % мужчин. Основной причиной смерти является поражение сердца, прежде всего прогрессирующая гипертрофическая кардиомиопатия. Приблизительно две трети летальных исходов связаны с застойной сердечной недостаточностью или нарушениями сердечного ритма[4][5].

Диспансерное наблюдение

Пациентам с атаксией Фридрейха требуется комплексное наблюдение с участием специалистов разных профилей. Ведущая роль принадлежит неврологу. В состав междисциплинарной команды могут входить кардиолог, офтальмолог, оториноларинголог, реабилитолог, физиотерапевт, эрготерапевт, травматолог-ортопед, логопед, психолог, психиатр, уролог и при необходимости эндокринолог. Кардиологическое наблюдение необходимо проводить на протяжении всей жизни пациента. Оно направлено на своевременное выявление и лечение кардиомиопатии, нарушений сердечного ритма и сердечной недостаточности, являющихся основными причинами смерти при заболевании. Ортопедическое обследование проводят для оценки деформаций стоп и позвоночника. В зависимости от выраженности изменений применяют консервативные или хирургические методы лечения. Физическая реабилитация и эрготерапия направлены на поддержание двигательной активности, сохранение способности к самообслуживанию и адаптацию условий труда и быта. Для облегчения передвижения могут использоваться ортопедическая обувь, ортопедические приспособления и вспомогательные средства передвижения, включая кресло-коляску. При спастичности требуется наблюдение врача-реабилитолога или специалиста по двигательным нарушениям. При расстройствах мочеиспускания необходима консультация уролога. Пациентам с дисфагией и нарушениями речи требуется помощь логопеда. Необходимо контролировать питание и при необходимости изменять консистенцию пищи для облегчения глотания. При сложном течении сахарного диабета показана консультация эндокринолога. Психологическое обследование и консультирование имеют важное значение для поддержки пациентов и членов их семей[5].

Профилактика

Специфической профилактики атаксии Фридрейха не существует, поскольку заболевание имеет генетическую природу и наследуется по аутосомно-рецессивному типу. При планировании последующей беременности родителям ребёнка с атаксией Фридрейха рекомендуются медико-генетическое консультирование и генетическое обследование для определения носительства патогенных вариантов и оценки риска развития заболевания у будущих детей. Вероятность рождения ещё одного ребёнка с атаксией Фридрейха составляет 25 %. При близкородственном браке риск рождения больного ребёнка повышается. Ребёнок, унаследовавший патогенный вариант гена FXN только от одного из родителей, становится носителем заболевания. Данные о том, что изменение питания или уровня физической активности способно предотвратить развитие атаксии Фридрейха, замедлить её прогрессирование либо повлиять на исход, отсутствуют[5][6].

Примечания

  1. ↑ Фомичева Е. И., Мясников Р. П., Селивёрстов Ю. А. Кардиомиопатия при атаксии Фридрейха: клинические проявления и диагностика осложнений // Российский кардиологический журнал. — 2017. — 1 января (вып. 10). — С. 100–106. — ISSN 1560-4071. — doi:10.15829/1560-4071-2017-10-100-106.
  2. ↑ 1 2 3 Cook A., Giunti P. Friedreich’s ataxia: clinical features, pathogenesis and management // British Medical Bulletin. — 2017. — 20 октября (т. 124, вып. 1). — С. 19–30. — ISSN 1471-8391 0007-1420, 1471-8391. — doi:10.1093/bmb/ldx034.
  3. ↑ 1 2 3 4 5 6 Гамисония А. М. Атаксия Фридрейха (рус.). Генокарта. Генокарта - генетическая энциклопедия (14 февраля 2020). Дата обращения: 29 августа 2026.
  4. ↑ 1 2 3 Клефортова И. И., Корниенко В. А., Шестакова М. В. Атаксия Фридрейха у больного сахарным диабетом // Сахарный диабет. — 2010. — № 2.
  5. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Williams C. T., Maheshwary A. Friedreich Ataxia. NIH NLM. StatPearls (22 марта 2026). Дата обращения: 29 августа 2026.
  6. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Chawla J. Friedreich Ataxia (англ.). Medscape. WebMD (2 мая 2023). Дата обращения: 29 августа 2026.
  7. ↑ Weerakkody Y., Sharma R., Maia R. Friedreich ataxia // Radiopaedia.org. — Radiopaedia.org, 2025. — 11 августа. — doi:10.53347/rid-10496.
  8. ↑ 1 2 3 4 5 6 Reetz K., Lischewski S. A., Dogan I. Friedreich's ataxia—a rare multisystem disease (англ.) // The Lancet Neurology. — 2025. — Июль (т. 24, вып. 7). — С. 614–624. — ISSN 1474-4422. — doi:10.1016/S1474-4422(25)00175-9.

Дополнительно по теме

Категории