Синдром Мора — Транебьерг
Синдром Мо́ра — Транебье́рг (СМТ; синдро́м дистони́и-глухоты́, синдро́м глухоты́-дистонии́-атрофии́ зри́тельного не́рва, синдро́м прогресси́вной глухоты́ со слепото́й, дистони́ей, перело́мами и слабоу́мием, синдром глухоты́-дистонии́-опти́ческой нейронопати́и, оптикоакусти́ческая атрофи́я не́рвов с деме́нцией, синдро́м Йе́нсена) — крайне редкое наследственное заболевание, связанное с мутацией в гене TIMM8A, для которого характерен Х-сцепленный рецессивный тип наследования. Оно чаще всего встречается у представителей родственных семей в Норвегии. Заболевание начинает проявляться в раннем детстве с потери слуха, после чего развиваются нарушения мышечного тонуса и координации движений. С течением времени ухудшается зрение и происходит прогрессирующее снижение интеллекта. Лечение направлено на облегчение симптомов, так как специфической терапии не существует[2].
История
В 1960 году норвежские исследователи Дж. Мор и К. Магерё описали случай наследственной прогрессирующей глухоты в норвежской семье, охватившей четыре поколения. Все члены этой семьи проживали в небольшой рыбацкой деревне, расположенной между городами Нарвик и Тронхейм. Позже, в период с 1992 по 1995 год, Л. Транебьерг и её коллеги провели повторное исследование той же семьи и выявили дополнительные симптомы: нарушения зрения, мышечного тонуса и неврологическую симптоматику. Эти работы значительно расширили представления о заболевании и привели к его современному названию — синдром Мора — Транебьерга. Кроме того, в ходе этих исследований была определена локализация ответственной за болезнь мутации в гене TIMM8A[2].
Этиология
Этот синдром вызывается патогенными вариантами гена TIMM8A либо делецией участка Xq22.1, захватывающей этот ген. Белок, кодируемый TIMM8A, локализуется в межмембранном пространстве митохондрий и участвует в системе транспорта и сборки белков внутренней митохондриальной мембраны. Заболевание наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу[2][3].
Патогенез
Ген TIMM8A кодирует небольшой белок Tim8a длиной 97 аминокислот, который располагается в межмембранном пространстве митохондрий. Этот белок выполняет функцию транслоказы — фермента, обеспечивающего транспорт молекул через мембрану, и играет ключевую роль в переносе веществ внутрь митохондрий. Мутации в гене TIMM8A приводят к нарушению структуры кодируемого белка или полному прекращению его синтеза. Хотя такие изменения вызывают аномалии в строении митохондрий, они не оказывают существенного влияния на их энергетические функции. Однако отсутствие белка Tim8a в нейронах вызывает дефекты в работе дыхательной цепи, что может провоцировать процесс апоптоза. Большинство выявленных мутаций TIMM8A приводят к сдвигу рамки считывания или образованию преждевременных стоп-кодонов. Клинические проявления синдрома связаны с развитием нейронопатии — прогрессирующего разрушения тел нервных клеток. Наблюдаемые симптомы указывают на единый нейродегенеративный процесс, избирательно поражающий определённые структуры центральной нервной системы[2].
При микроскопическом исследовании обнаруживаются характерные изменения, включающие три основных компонента: диффузную атрофию мозговой ткани с сопутствующим глиозом, множественные микрокальцинаты и избирательную гибель нейронов в ключевых структурах. Повреждения затрагивают спиральный ганглий улитки внутреннего уха, вестибулярный ганглий Скарпа, ганглионарный слой сетчатки, зрительные нервы и область шпорной борозды (первичная зрительная кора). Эти патологические изменения лежат в основе основных клинических проявлений заболевания[4].
Эпидемиология
Распространённость СМТ неизвестна. В медицинской литературе описано более 90 случаев заболевания (37 семей), однако реальное число случаев может быть выше, так как не все они были зафиксированы в научных публикациях[5].
Диагностика
Клиническая картина
СМТ проявляется комплексом прогрессирующих нарушений, начинающихся в раннем детстве. Первым и обязательным симптомом становится нейросенсорная тугоухость, которая в среднем дебютирует около 18 месяцев, хотя у некоторых детей может отмечаться с рождения. Слуховые нарушения быстро прогрессируют, достигая глубокой степени к 10-летнему возрасту. Характерно, что при этом вестибулярная функция остаётся сохранной[4].
По мере развития заболевания присоединяются неврологические нарушения. Первым признаком может стать феномен гегенхальтена — характерное сопротивление пассивным движениям конечностей. В подростковом возрасте или позже появляются двигательные расстройства в виде дистонии или атаксии. Прогрессирующая неустойчивость походки сопровождается гиперрефлексией, клонусом стоп и разгибательными подошвенными рефлексами. Со временем пациенты сначала начинают пользоваться тростью, а затем пересаживаются в инвалидную коляску, нередко у них развиваются дистонические контрактуры. У некоторых больных даже в 30—40 лет могут отсутствовать выраженные неврологические нарушения. На поздних стадиях развивается дисфагия, часто приводящая к аспирационной пневмонии. Иногда наблюдается лёгкая сенсорная невропатия, описаны случаи дисфункции спинного мозга с нарушением проведения импульсов, однако судорожные приступы для этого синдрома не характерны[4].
Параллельно развиваются нейропсихологические нарушения. Уже в детстве могут отмечаться лёгкая умственная отсталость, изменения личности, повышенная тревожность, агрессивность и снижение концентрации внимания. В дальнейшем присоединяются параноидные идеи — страх отравления, мнимые тактильные ощущения, бредовые состояния, что иногда приводит к самоповреждающему поведению. Постепенно формируется деменция, значительно ухудшающая качество жизни пациентов[4].
Офтальмологические проявления долгое время могут оставаться субклиническими и выявляться только при специальных исследованиях. В детском возрасте цветовосприятие и поля зрения обычно остаются в пределах нормы. После 20 лет появляются светобоязнь, снижение остроты зрения, нарушения цветового восприятия и центральные скотомы. Медленно прогрессирующее ухудшение зрения приводит к полной слепоте к 30—40 годам[4].
Инструментальная диагностика
При нейровизуализации (компьютерная томография, магнитно-резонансная томография и позитронно-эмиссионная томография) у большинства пациентов мужского пола старше 40 лет, а иногда и раньше, обнаруживается генерализованная атрофия головного мозга. Также выявляют участки сниженного метаболизма преимущественно в правом стриатуме и теменной коре, а также выраженную атрофию затылочных долей[4].
При электронной микроскопии биоптата мышц выявляются лишь лёгкие признаки нейрогенной атрофии[4].
Аудиометрия: выявляется аудиторная нейронопатия[4].
Регистрация зрительных вызванных потенциалов: отмечается удлинение латентности P100[4].
Офтальмоскопия: у детей диск зрительного нерва выглядит нормальным, тогда как у взрослых пациентов развивается его побледнение, при этом сетчатка обычно не изменена[4].
Лабораторная диагностика
Молекулярно-генетический анализ: выявляется мутация в гене TIMM8A методом секвенирования[2].
Дифференциальная диагностика
Дифференциальная диагностика СМТ проводится со следующими заболеваниями[5]:
- синдром MELAS;
- синдром истощения митохондриальной ДНК (энцефаломиопатическая форма с метилмалоновой ацидурией);
- синдром Артса;
- Х-сцепленная спиноцеребеллярная атаксия 3-го и 4-го типа;
- синдром Маклеода (нейроакантоцитоз);
- синдром Ушера 1-го и 2-го типа;
- синдром Вольфрама;
- аутосомно-рецессивная несиндромальная нейросенсорная тугоухость;
- синдром Пендреда;
- атаксия Фридрейха.
Осложнения
Характерные частые переломы шейки бедра связаны скорее с нарушением координации движений, чем с патологией костной ткани. Может возникать дыхательная недостаточность, которая развивается исключительно как осложнение аспирационной пневмонии[4].
Лечение
Лечение СМТ носит симптоматический характер и корректируется в зависимости от стадии заболевания. В случаях лёгкой тугоухости могут использоваться стандартные слуховые устройства или кохлеарные имплантаты[5].
Для купирования дистонии и атаксии применяют агонисты гамма-аминомасляной кислоты в сочетании с психомоторной реабилитацией и физиотерапией. Вспомогательные методы включают специальные программы для пациентов, направленные на компенсацию сенсорного дефицита, например, тактильный язык жестов[5].
Прогноз
Прогноз при СМТ неблагоприятный. Сочетание глухоты и слепоты крайне затрудняет коммуникацию, а прогрессирующие двигательные нарушения приводят к нарастающей нестабильности походки. Продолжительность жизни сильно варьирует: в наиболее тяжёлых случаях с быстро прогрессирующей дистонией летальный исход возможен уже в подростковом возрасте, тогда как некоторые пациенты доживают до 60 лет и более[5].
Диспансерное наблюдение
Не разработано.
Профилактика
Не разработана.
Примечания
Литература
- Ventura I., Revert-Ros F., Revert F. et al. A novel TIMM8A mutation in Mohr-Tranebjaerg syndrome without hearing loss and with basal ganglia iron deposition (англ.). — 2025. — Т. 20, № 327. — doi:10.1186/s13023-025-03868-0.
- Ha A.D., Parratt K.L., Rendtorff N.D., Lodahl M., Ng K., Rowe D.B., Sue C.M., Hayes M.W., Tranebjaerg L., Fung V.S. The phenotypic spectrum of dystonia in Mohr-Tranebjaerg syndrome (англ.). — Official Journal of the Movement Disorder Society, 2012. — Т. 27, № 8. — С. 1034–1040. — doi:10.1002/mds.25033.
Дополнительно по теме
| Углеводный обмен | |
|---|---|
| В первую очередь нервная система | |
| Миопатии | |
| Нет первичной системы | |
| хромосомный | |
