Дефицит пируватдегидрогеназы

В 1970 году американский врач Джон Бласс и его коллеги описали случай 8-летнего мальчика, у которого с 16 месяцев периодически возникали нарушения походки. Эти эпизоды повторялись два-три раза в год и провоцировались лихорадкой или стрессом. Анализы выявили повышенную концентрацию пирувата и аланина, а также сниженную активность пируватдекарбоксилазы в крови. Пониженная активность этого фермента была обнаружена и у отца мальчика, что указывало на наследственную природу заболевания. Позже, в период с 1989 по 2005 годы, были идентифицированы гены, ответственные за развитие этой болезни^[2].

ДПД классифицируется по клиническим формам на^[3]:

• неонатальная энцефалопатия с лактатацидозом — наиболее тяжёлая форма, проявляющаяся сразу после рождения. Характеризуется высоким риском летального исхода, прогрессирующей мышечной гипотонией, часто сочетающейся с гипертонией или смешанным тонусом, судорожным синдромом и выраженным лактатацидозом. Сопутствующими аномалиями являются вентрикуломегалия и пороки развития мозолистого тела. Описаны и относительно доброкачественные варианты течения с преобладанием гипотонии и задержки развития;
• ранняя детская форма — дебютирует в первые годы жизни, проявляется неврологической симптоматикой, задержкой психомоторного развития и эпизодами лактатацидоза;
• форма с поздним началом — развивается в более старшем возрасте, отличается менее тяжёлым течением с преобладанием неврологических нарушений и умеренными метаболическими расстройствами.

ДПД чаще всего развивается из-за мутаций в генах PDHA1 и PDHB, которые кодируют альфа- и бета-субъединицы этого фермента. Наиболее распространённой причиной заболевания (до 80 % случаев) являются патологические варианты гена PDHA1. Остальные случаи связаны с изменениями других генов: PDHB (4,3 %), DLAT (1,5 %), кодирующего E2-компонент, DLD (6,2 %), ответственного за E3-субъединицу, PDHX (10,7 %), регулирующего E3-связывающий белок, а также PDP1, который кодирует каталитическую субъединицу фосфатазы пируватдегидрогеназы. Этот фермент фосфорилирует сериновые остатки E1-компонента, что приводит к подавлению активности всего пируватдегидрогеназного комплекса^[3].

При этом, мутация в гене PDHA1 наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу, а мутации в генах PDHB, PDHX, PDP1, DLD и DLAT по аутосомно-рецессивному типу^[2].

Пируватдегидрогеназа представляет собой ферментный комплекс, состоящий из альфа- и бета-субъединиц, которые связывают кофермент тиаминпирофосфат. Вместе с дигидролипоамидацетилтрансферазой, дигидролипоамиддегидрогеназой и вспомогательными белками он формирует пируватдегидрогеназный комплекс, расположенный в митохондриях. Этот комплекс катализирует ключевую реакцию метаболизма — превращение пирувата (конечного продукта гликолиза) в ацетил-КоА, необходимый для вступления в цикл Кребса с последующей выработкой энергии в виде АТФ^[3].

При дефиците пируватдегидрогеназы или других компонентов комплекса нарушается окисление пирувата, и он начинает превращаться в лактат. Накопление молочной кислоты в крови и клетках приводит к лактатацидозу, что вызывает системные метаболические нарушения^[3].

ДПД также блокирует синтез цитрата, останавливая цикл Кребса. Альтернативные пути образования ацетил-КоА (например, из жирных кислот) не могут полностью компенсировать этот дефект, что ведёт к энергетическому дефициту. Наиболее уязвимы к нехватке АТФ высоко энергозатратные ткани, особенно нервная система^[2].

Параллельно в крови нарастает концентрация лактата и аланина — побочных продуктов метаболизма пирувата. Избыток молочной кислоты снижает pH крови, усугубляя лактатацидоз и провоцируя характерные клинические проявления^[2].

Согласно различным исследованиям, распространённость патологии варьирует от 0,9 до 2,7 случаев на 1 миллион населения. На сегодняшний день в мировой литературе описано свыше 400 клинических случаев данного заболевания, включая несколько наблюдений, зарегистрированных в России^[2][3].

Клиническая картина

ДПД проявляется широким спектром неврологических нарушений, характер которых частично зависит от типа генетической мутации^[4].

Основным проявлением у всех пациентов является задержка психомоторного развития, степень которой варьирует от лёгкой до тяжёлой. Практически у всех больных отмечается мышечная гипотония, за исключением редких случаев. Примерно у половины пациентов возникают судороги, причём чаще они встречаются при PDHA1-мутациях. У половины больных наблюдаются микроцефалия, дистония и атаксия. Лицевой дисморфизм встречается редко и преимущественно у пациентов с мутациями PDHA1^[4].

При DLD-дефиците отмечается умеренная задержка развития, судороги, гипотония, дистония и атаксия. Изменения базальных ганглиев выявляются исключительно при PDHA1-мутациях. Церебральная атрофия чаще встречается у носителей PDHX-мутаций, тогда как при PDHA1-дефектах она обычно сочетается с атрофией мозжечка. В редких случаях, например при DLD-мутациях, может наблюдаться частичная агенезия мозолистого тела^[4].

Офтальмологические симптомы более характерны для носителей PDHX-мутаций. Характерны: атрофия зрительного нерва, нистагм, птоз или офтальмоплегия и косоглазие^[5].

У пациентов с лёгкими формами заболевания в подростковом и молодом возрасте могут появляться психиатрические симптомы в форме слуховых галлюцинации и бредовых идей^[5].

Инструментальная диагностика

При ДПД при магнитно-резонансной томографии головного мозга наиболее часто выявляются следующие изменения: церебральная атрофия, асимметричная вентрикуломегалия, дисгенезия или агенезия мозолистого тела, очаги повышенной интенсивности сигнала в Т2-режиме преимущественно в базальных ганглиях, реже — в стволе мозга и мозжечке, перивентрикулярные кисты и внутрижелудочковые перегородки, а также нарушение ротации гиппокампа^[5].

Лабораторная диагностика

Биохимический анализ крови: характерно повышение концентрации лактата с пропорциональным увеличением содержания пирувата при сохранении нормального соотношения лактат/пируват. Также отмечается повышение концентрации аланина и пролина^[5].

Биохимический анализ спинномозговой жидкости и мочи: характерно повышение концентрации лактата и пирувата^[5].

Анализ активности пируватдегидрогеназного комплекса в культивируемых фибробластах показывает её снижение^[2].

Молекулярно-генетический анализ выявляет мутации в генах PDHA1, PDHB, PDHX, PDP1, DLAT методом секвенирования^[2].

Пренатальная диагностика

При ультразвуковом исследовании плода могут выявляться: микроцефалия, вентрикуломегалия, гипоплазия мозжечка, задержка формирования извилин и дисгенезия мозолистого тела^[5].

При проведении фетальной магнитно-резонансной томографии дополнительно могут обнаруживаться: уменьшение объёма мозговой ткани и перивентрикулярная гиперинтенсивность в Т2-режиме^[5].

Дифференциальная диагностика ДПД проводится со следующими состояниями^[5][6]:

• органические ацидурии;
• нарушения глюконеогенеза;
• почечный тубулярный ацидоз;
• перинатальные поражения центральной нервной системы;
• спинальная мышечная атрофия;
• синдромы множественной митохондриальной дисфункции;
• дефицит митохондриальной короткоцепочечной еноил-КоА-гидратазы 1;
• дефицит 3-гидроксиизобутирил-КоА-гидролазы;
• дефекты синтеза липоевой кислоты;
• дефицит липоилтрансфераз;
• дефицит митохондриального переносчика цитра;
• дефицит тиаминпирофосфокиназы;
• различные формы синдрома Ли;
• энцефаломиопатический синдром деплеции митохондриальной ДНК;
• пантотенаткиназа-ассоциированная нейродегенерация.

Основу терапии составляет патогенетическое и симптоматическое лечение. Кетогенная диета рассматривается как золотой стандарт в лечении данного состояния. Поскольку пациенты с этим заболеванием не могут полноценно метаболизировать углеводы, что приводит к развитию лактатацидоза, диета с высоким содержанием жиров и ограничением углеводов позволяет переключить энергетический обмен на использование жиров. Это способствует уменьшению судорожной активности, снижению проявлений атаксии и нормализации концентрации лактата в крови^[2].

Важным компонентом терапии является применение тиамина, который у части пациентов показывает положительный клинический эффект. В зависимости от преобладающей симптоматики, схема лечения может включать^[2]:

• противоэпилептические препараты при судорожном синдроме;
• бензодиазепины или ботулинотерапию при дистонических проявлениях;
• коррекцию метаболического ацидоза бикарбонатами;
• физиотерапию, эрготерапию при спастических нарушениях.

Прогноз при данном заболевании неясен в связи с ограниченным количеством клинических наблюдений. Однако анализ имеющихся данных показывает, что неблагоприятными прогностическими факторами являются: манифестация патологии в раннем возрасте, значительное снижение активности фермента пируватдегидрогеназы, а также отсутствие положительного клинического ответа на проводимое лечение^[2].

Не разработана.

Пациентам с ДПД рекомендуется диспансерное наблюдение^[5]:

• неврологическое обследование и оценка психомоторного развития каждые 6-12 месяцев для контроля неврологической симптоматики и эпилептической активности;
• физикальный осмотр для выявления нейромышечного сколиоза и дисплазии тазобедренных суставов следует проводить каждые 6-12 месяцев с выполнением рентгенологического исследования при наличии клинических показаний;
• рекомендуется ежегодный офтальмологический осмотр для оценки глазодвигательных нарушений и птоза;
• биохимический мониторинг включает определение концентрации бикарбонатов и лактата в сыворотке крови при острых заболеваниях, а также при назначении и коррекции кетогенной диеты;
• для пациентов на кетогенной диете необходим регулярный контроль концентрации бета-гидроксибутирата.