Синдром митохондриальной нейрогастроинтестинальной энцефалопатии

Впервые данное заболевание было описано в 1987 году врачом А. Бардози, который наблюдал 42-летнюю пациентку с характерным симптомокомплексом. В клинической картине преобладали наружная офтальмоплегия, выраженные нарушения всасывания питательных веществ, приведшие к хронической нутритивной недостаточности, а также мышечная атрофия и полинейропатия. Генетическая основа патологии была установлена в 1991 году, когда исследователи идентифицировали ответственный за развитие синдрома ген TYMP. Этот ген кодирует фермент тимидинфосфорилазу, дефицит которой приводит к характерным метаболическим нарушениям^[1].

Классификация СМНЭ включает^[2]:

• классический фенотип: дебют до 40 лет, активность тимидинфосфорилазы 0-10% от нормы, уровень тимидина >4 мкмоль/л и дезоксиуридина >5 мкмоль/л в плазме;
• поздний фенотип: дебют после 40 лет, активность тимидинфосфорилазы 10-30% от нормы, уровень тимидина 0.05-4 мкмоль/л и дезоксиуридина 0.05-5 мкмоль/л в плазме.

В подавляющем большинстве случаев СМНЭ развивается вследствие мутаций в гене TYMP, расположенном в локусе 22q13. Ген TYMP кодирует фермент тимидинфосфорилазу, играющую ключевую роль в метаболизме нуклеозидов. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу^[3].

Также описаны единичные случаи СМНЭ , ассоциированные с мутациями в генах RRM2B, POLG^[4].

Фермент тимидинфосфорилаза, локализованный в цитоплазме, играет ключевую роль в метаболизме нуклеозидов, катализируя превращение тимидина и дезоксиуридина в тимин и урацил соответственно. При мутациях в гене TYMP, кодирующем этот фермент, возникает патологическое накопление тимидина и дезоксиуридина на фоне дефицита дезоксицитидина как в цитоплазме, так и в митохондриальном матриксе. Это нарушает баланс дезоксирибонуклеозидтрифосфатов - критически важных компонентов для репликации митохондриальной ДНК. Возникающий дисбаланс приводит к двум основным типам повреждений митохондриальной ДНК: качественным (точечные мутации, делеции и дупликации) и количественным (значительное уменьшение количества копий мтДНК - феномен истощения). Эти нарушения в конечном итоге вызывают выраженный дефицит энергопродукции в зависимых от митохондриального дыхания тканях и органах, что клинически проявляется характерным для СМНЭ полиорганным поражением с преимущественным вовлечением желудочно-кишечного тракта и нервной системы^[3][4].

В мировой медицинской практике зарегистрировано около 200 случаев данного заболевания, при этом в России описан лишь один подтверждённый случай. Возраст начала заболевания варьирует в широких пределах - от 5 месяцев до 50 лет и старше, однако в большинстве случаев первые клинические симптомы появляются в детском или подростковом возрасте, как правило, до 20 лет^[4].

Клиническая картина

Заболевание характеризуется неуклонным прогрессированием симптоматики с преобладанием тяжёлых гастроэнтерологических нарушений. У пациентов развиваются выраженные расстройства моторики желудочно-кишечного тракта, проявляющиеся спастическими болями, упорной рвотой, диареей, дисфагией и парезом желудка, которые постепенно трансформируются в хроническую кишечную псевдообструкцию. Эти нарушения приводят к тяжёлым нарушениям питания и развитию кахексии^[1].  

Неврологические проявления включают хроническую прогрессирующую наружную офтальмоплегию (с птозом или без него) и сенсомоторную полинейропатию. Реже наблюдаются менее специфичные симптомы - нейросенсорная тугоухость, пигментная ретинопатия и мозжечковые нарушения^[1].  

Характерными фенотипическими особенностями пациентов являются астеническое телосложение и низкорослость, связанные с хронической нутритивной недостаточностью^[1].

Инструментальная диагностика

При проведении магнитно-резонансной томографии головного мозга практически у всех пациентов выявляется лейкоэнцефалопатия, которая является основным и наиболее постоянным признаком заболевания. Другие структурные изменения мозга при этом отсутствуют^[2].

Электронейромиография: выявляет периферическую нейропатию преимущественно демиелинизирующего типа^[2].

При исследовании биоптата мышечной ткани обнаруживаются^[2]:

• дефицит активности ферментов дыхательной цепи;
• ультраструктурные аномалии митохондрий;
• признаки истощения митохондриальной ДНК, множественные делеции и соматические точечные мутации.

Лабораторная диагностика

Биохимический анализ крови: характерна повышенная концентрация лактата и триглицеридов^[2].

Молекулярно-генетический анализ: характерно выявление мутации гена TYMP^[1].

Дифференциальная диагностика СМНЭ проводится со следующими состояниями^[2]:

• анорексия;
• болезнь Крона;
• целиакия;
• гастроэнтерит;
• синдром раздражённого кишечника;
• болезнь Уиппла;
• хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия;
• болезнь Шарко — Мари — Тута;
• прогрессирующая наружная офтальмоплегия;
• синдром Кернса — Сейра.

СМНЭ не имеет этиотропной терапии. Современные терапевтические подходы носят исключительно паллиативный характер и направлены на^[1]:

• коррекцию гастроинтестинальных нарушений;
• поддержание нутритивного статуса;
• купирование неврологической симптоматики;
• профилактику осложнений.

Основная цель всех терапевтических мероприятий - максимально возможное улучшение качества жизни пациентов и замедление прогрессирования заболевания^[1].

Прогноз при СМНЭ определяется несколькими ключевыми факторами^[1]:

• степенью структурных нарушений;
• выраженностью клинических проявлений;
• наличием сопутствующих осложнений;
• своевременностью диагностики.

Вопрос о различиях в прогнозе классического и позднего фенотипов заболевания остаётся предметом дискуссий. Медиана продолжительности жизни пациентов составляет около 37 лет^[1][2].

Пациентам с СМНЭ показан индивидуальный план наблюдения, который зависит от тяжести проявлений заболевания^[5].