Дентаторубропаллидольюисова атрофия

ДРПЛА была впервые описана в 1958 году группой исследователей под руководством Смита. Существенный вклад в изучение болезни внесли японские учёные Х. Наито и С. Оянаги, которые в 1982 году детально описали её клинико-патологические особенности у пяти пациентов. Именно их работа, выявившая наиболее выраженные дегенеративные изменения в дентато-рубральной и паллидо-льюисовой системах мозга, легла в основу современного названия заболевания. Позднее, в 1994 году, Бёрк описал случай этого заболевания в семье афроамериканцев, где оно было известно под альтернативным названием — синдром реки Хо. Это открытие подтвердило, что ДРПЛА встречается за пределами Японии, хотя и с меньшей частотой^[2].

Классификация ДРПЛА традиционно проводится по возрасту манифестации, что напрямую связано с числом CAG-повторов в гене ATN1 и определяет клинический профиль болезни^[3]:

• ювенильный подтип дебютирует до 20 лет при значительной экспансии CAG-повторов (обычно 65 и более);
• взрослый подтип манифестирует после 20 лет при меньшем числе CAG-повторов (менее 65).

ДРПЛА является наследственным нейродегенеративным заболеванием с аутосомно-доминантным типом наследования. Непосредственной причиной болезни служит патологическая экспансия (увеличение количества) тринуклеотидных CAG-повторов, кодирующих полиглутаминовый тракт, в пятом экзоне гена ATN1. Этот ген расположен на коротком плече 12-й хромосомы (локус 12p13.31) и отвечает за синтез белка атрофина-1. В норме число CAG-повторов в гене ATN1 не превышает 35. Патологическими считаются аллели, содержащие от 40 до 93 таких повторов. Наличие экспансии приводит к синтезу изменённого белка атрофина-1 с удлинённым полиглутаминовым участком. Это вызывает его нарушенную конформацию и агрегацию с образованием токсичных внутриядерных включений в нейронах^[3].

Патогенез заболевания представляет собой сложный каскад молекулярных и клеточных событий, инициируемых патологически удлинённым белком атрофином-1. Ключевым событием является формирование нейрональных внутриядерных включений. Мутантный атрофин-1 с расширенным полиглутаминовым трактом приобретает аномальную конформацию, что приводит к его неправильному сворачиванию, агрегации и накоплению в ядрах нейронов в виде токсичных включений. Эти включения не только сами по себе нарушают внутриклеточные процессы, но и служат центрами для «захвата» других жизненно важных белков, включая корепрессор транскрипции LSD1, с которым в норме взаимодействует атрофин-1^[3].

Аберрантное взаимодействие мутантного атрофина-1 с другими белками нарушает их нормальную функцию. Поскольку атрофин-1 является корепрессором транскрипции, его дисфункция ведёт к глобальному нарушению регуляции экспрессии генов. Предполагается, что эти механизмы могут быть особенно критичны на этапах раннего нейроразвития, влияя на дифференцировку нейрональных предшественников^[3].

Параллельно запускаются механизмы нейродегенерации. Накопление патологических агрегатов и нарушение транскрипционной программы приводят к синаптической дисфункции, митохондриальному стрессу, нарушению процессов убиквитин-протеасомной и аутофагической деградации, в конечном итоге вызывая гибель нейронов преимущественно в специфических структурах мозга: зубчатых ядрах мозжечка, красных ядрах, бледном шаре и субталамическом ядре Льюиса. Гибель нейронов сопровождается компенсаторным астроглиозом^[3].

Характер нейропатологических изменений коррелирует с возрастом дебюта, что отражает разную уязвимость нейрональных систем. При ювенильной форме с большим числом CAG-повторов преобладают диффузная атрофия и поражение паллидольюисовой системы. При взрослой форме с меньшей экспансией более выражены изменения в дентаторубральной системе и демиелинизация белого вещества полушарий и ствола мозга^[3].

Эпидемиология ДРПЛА характеризуется выраженной этнической и географической неравномерностью распространения. Заболевание наиболее часто встречается среди лиц японского происхождения. В Японии его распространённость составляет 2—7 случаев на миллион человек, что делает ДРПЛА третьей по частоте аутосомно-доминантной атаксией в этой популяции, на долю которой приходится примерно 7,3-20 % всех таких случаев. В других странах Восточной и Юго-Восточной Азии болезнь также регистрируется, но с меньшей частотой. Например, среди пациентов с наследственными атаксиями в Сингапуре и Южной Корее на ДРПЛА приходится около 3,4 % случаев, а в Китае — около 1 %^[4].

В популяциях за пределами Азии ДРПЛА считается редкой, однако точные данные о её глобальной распространённости отсутствуют. Существующие оценки, основанные на анализе когорт пациентов с синдромом мозжечковой атаксии, позволяют предположить, что реальная распространённость заболевания недооценивается. Так, в Европе показатели частоты сильно варьируют: в Португалии среди доминантных атаксий на ДРПЛА приходится от 4 % до 11,2 % случаев, в Испании — около 3,3 %, в Южном Уэльсе — 5 %, в Италии — от 0,45 % до 1 %, а во Франции — 0,25 %. В Южной Америке данные также различаются: в Бразилии частота ДРПЛА в когортах с атаксией составляет 0,14 %, тогда как в Венесуэле — 3,1 %^[4].

На территории России ДРПЛА документально подтверждена в двух случаях. В 2018 году исследовательская группа под руководством М. А. Варламовой сообщила о выявлении четырёх пациентов с этим заболеванием в двух поколениях одной семьи, проживающей в Республике Саха (Якутия). В 2024 году был описан второй случай, зарегистрированный в Научном центре неврологии^[3].

В зависимости от подтипа ДРПЛА клиническая картина может варьироваться^[3]:

• ювенильный подтип дебютирует до 20 лет. Для него характерно агрессивное течение, при котором в клинической картине доминируют тяжёлые неврологические проявления: фармакорезистентная эпилепсия (часто в форме миоклонус-эпилепсии), выраженные миоклонические гиперкинезы и быстро прогрессирующие когнитивные нарушения. Приступы могут быть разнообразными по проявлениям и меняться со временем. Симптомы поражения мозжечка, хорея и психические расстройства могут присутствовать с начала болезни или присоединяться по мере её прогрессирования;
• взрослый подтип манифестирует после 20 лет. Его течение более медленное, а клиническая картина варьирует в зависимости от возраста начала. Ведущими симптомами являются сочетание мозжечковой атаксии, экстрапирамидных нарушений (чаще всего в виде хореоатетоза) и постепенного снижения когнитивных функций с развитием психиатрических расстройств, таких как апатия или нарушение контроля импульсов. При дебюте в возрасте 20-40 лет типично сочетание атаксии, гиперкинезов и когнитивного дефицита. Для пациентов старше 40 лет более характерно сочетание атаксии и деменции, а при позднем начале (после 60 лет) может наблюдаться практически изолированная атаксия. Эпилептические приступы при этой форме крайне редки и отмечаются преимущественно при раннем взрослом дебюте.

Магнитно-резонансная томография головного мозга является ключевым методом нейровизуализации в диагностике ДРПЛА. Наиболее характерными и прогрессирующими находками являются атрофия ствола мозга и мозжечка, отчётливо видимые на T2-взвешенных изображениях и последовательностях FLAIR. Значимым признаком ДРПЛА являются диффузные поражения белого вещества. Они широко распространены в полушариях большого мозга, стволе, таламусе и мозжечке. При этом именно поражение белого вещества мозжечка считается одним из наиболее ярких и ранних визуализационных симптомов, особенно заметных в дебюте болезни. Этот признак встречается как при ювенильной, так и при взрослой формах, будучи наиболее характерным для последней^[5].

Электроэнцефалография выявляет у пациентов с ДРПЛА различные патологические изменения электрической активности мозга, регистрируемые как во время эпилептических приступов, так и в межприступные периоды. Наиболее часто наблюдаемыми аномальными паттернами являются комплексы «спайк-медленная волна» и «острая волна-медленная волна». Также характерно наличие диффузного замедления основной ритмики и феномена FIRDA — лобной перемежающейся ритмической дельта-активности. Особенностью течения ДРПЛА, особенно при его ювенильной форме с ранним дебютом, является высокая чувствительность к световой стимуляции. У таких пациентов при проведении электроэнцефалографии с ритмической фотостимуляцией часто регистрируется фотопароксизмальный ответ, что является важным диагностическим признаком^[3].

Молекулярно-генетическое тестирование позволяет выявить мутацию в гене ATN1^[5].

Дифференциальная диагностика ДРПЛА зависит от её ведущих симптомов и возраста начала заболевания. При раннем начале заболевания, когда в клинической картине доминирует миоклонус-эпилепсия, круг поиска сужается до других наследственных болезней с похожей симптоматикой. В первую очередь требуется исключить митохондриальные энцефаломиопатии, различные болезни накопления и иные генетически обусловленные формы эпилепсии. Для взрослых пациентов с поздним дебютом ДРПЛА, основными проявлениями которого являются атаксия и хореиформные гиперкинезы, дифференциальная диагностика проводится в рамках широкой группы аутосомно-доминантных спиноцеребеллярных атаксий. Кроме того, из-за частого развития хореи необходимо проводить разграничение с болезнью Гентингтона и другими редкими состояниями, объединёнными под термином «гентингтоноподобные заболевания»^[3].

Лечение ДРПЛА носит исключительно симптоматический и поддерживающий характер и направлено на улучшение качества жизни пациентов путём купирования наиболее тяжёлых проявлений болезни. Терапия включает несколько направлений. Для контроля эпилептических приступов, которые часто сопровождают заболевание, особенно при его раннем дебюте, применяется стандартная терапия противоэпилептическими препаратами, при этом убедительных данных о превосходстве какого-либо конкретного лекарственного средства нет. Коррекция двигательных нарушений может осуществляться с помощью препаратов, снижающих патологический мышечный тонус и непроизвольную двигательную активность; к ним относятся антипсихотики и антиконвульсанты. Не менее важную роль играет немедикаментозная поддержка, включающая физиотерапию и лечебную физкультуру, что способствует поддержанию мобильности и замедлению нарастания функционального дефицита^[2].

Параллельно ведутся активные исследования в области патогенетической терапии, нацеленной на молекулярную причину болезни — экспансию CAG-повторов в гене ATN1. К перспективным стратегиям относятся методы генной терапии, такие как сайленсинг (подавление) гена с использованием технологий РНК-интерференции для избирательного «выключения» мутантного аллеля ATN1 непосредственно в клетках центральной нервной системы. Другим направлением является таргетинг на матричную РНК, который предполагает разработку малых молекул, способных специфически связываться с патологической мРНК и блокировать процесс трансляции, тем самым предотвращая синтез токсичного белка атрофина-1^[2].

Прогноз при ДРПЛА неблагоприятный. Заболевание характеризуется достаточно быстрым и неуклонным прогрессированием. Средняя продолжительность жизни после установления диагноза составляет около 13 лет. Основными причинами летального исхода являются осложнения, связанные с тяжёлым течением болезни: частые и плохо контролируемые эпилептические приступы, а также нарушение глотания (дисфагия), приводящее к аспирации пищи и жидкости, развитию бронхопневмонии и септических состояний. Тем не менее, в отдельных случаях, особенно при позднем дебюте и более медленном прогрессировании, пациенты могут доживать до 60 лет и старше^[6].

Пациенты с ДПРЛА находятся под постоянным наблюдением у врача-невролога. Объём и частота контрольных обследований определяются индивидуально^[3].

Не разработана.