Болезнь Ниманна — Пика

Впервые состояние, соответствующее БНП типа А, описал А. Ниманн в 1914 году, а в 1920—1930-х годах Л. Пик опубликовал данные о патологоанатомических изменениях различных органов при этом заболевании. В 1946 году У. С. Александр сообщил о случае БНП с кальцификацией надпочечников. В 1954 году Р. Д. Терри с соавторами описали БНП типа Е (взрослый липидоз, напоминающий БНП). В 1961 году А. С. Крокер предложил подразделять БНП на 4 типа: A, B, С и D. В 1966 году Р. О. Брэди с соавторами обнаружили в тканях пациентов с БНП типа А глубокую недостаточность сфингомиелиназы. Впоследствии аналогичные данные были получены при БНП типа В, что позволило рассматривать типы С и D как отдельные нозологические формы. С тех пор БНП типа С считается болезнью накопления не сфингомиелина, а холестерина, связанной с нарушением транспорта клеточных липидов^[2].

Выделяют 3 типа БНП^[3]:

• тип А — связанный с мутацией гена SMPD1;
• тип В — также связан с мутацией гена SMPD1;
• тип С:
  • тип С1 связанный с мутациями в гене NPC1;
  • тип С2 связанный с мутациями в гене NPC2.

Отдельно выделяют промежуточный тип (тип А/В), который отличается более поздним появлением клинических симптомов и более медленным прогрессированием неврологических расстройств^[1].

БНП наследуется по аутосомно-рецессивному типу, то есть для клинической манифестации заболевания необходимы мутации в обеих копиях соответствующего гена. Типы А и В обусловлены миссенс-мутациями в гене SMPD1, причём на сегодняшний день выявлено более 180 различных мутаций в данном гене. Тип С вызывается мутациями в генах NPC1 (локализован на 18-й хромосоме) и NPC2 (находится на 14-й хромосоме). Мутации в этих генах приводят к образованию аномального или дефектного белка, что нарушает выведение липидов из клеток и способствует их патологическому внутриклеточному накоплению^[3].

Развитие типов А и В БНП обусловлено мутациями в гене SMPD1, который кодирует фермент кислую сфингомиелиназу. Эти мутации приводят к снижению активности фермента, в результате чего нарушается расщепление сфингомиелина на фосфохолин и церамид, и он начинает накапливаться в клетках всех органов и тканей, включая головной мозг. При типе А активность сфингомиелиназы составляет 5 % и менее от нормы, тогда как при типе В остаточная активность фермента более высокая. При типе С мутации нарушают внутрилизосомный транспорт липидов и затрудняют эстерификацию холестерина. Вследствие этого внутри клеток накапливаются различные типы липидов и нарушается обмен гликосфинголипидов в органах и тканях. В печени и селезёнке концентрация неэстерифицированного холестерина и сфингомиелина превышает норму в 2-5 раз, также происходит накопление фосфатов, гликолипидов (лактозилцерамида и гликозилцерамида), а также свободного сфингозина и сфинганина. В головном мозге преимущественно накапливаются гликосфинголипиды^[4].

Вследствие нарушения работы транспортной системы поражённые клетки увеличиваются в размерах, иногда достигая 90 микрометров в диаметре, по мере накопления сфингомиелина и холестерина. При гистологическом исследовании в костном мозге выявляются макрофаги, перегруженные липидами, которые также называют пенистыми клетками. В них образуется множество мелких вакуолей относительно одинакового размера, придающих цитоплазме пенистый вид. При электронной микроскопии в цитоплазме этих макрофагов обнаруживаются электронно-плотные концентрически слоистые включения^[3].

Точных данных о распространённости БНП нет из-за недостаточной информированности медицинского сообщества и сложностей диагностики мягких форм заболевания. По некоторым оценкам, распространённость составляет примерно 0,5 случаев на 100 тысяч новорождённых, однако в отдельных популяциях истинная распространённость может быть выше. Например, тип А наиболее распространён среди евреев-ашкенази, по некоторым данным его распространённость в этой популяции оценивается в диапазоне от 0,5 до 1 случая на 100 тысяч населения. Тип В носит панэтнический характер, но несколько чаще наблюдается у лиц турецкого, арабского и североафриканского происхождения. Тип С также является панэтническим, его распространённость составляет в среднем 0,66-0,83 на 100 тысяч живых новорождённых^[1][5].

Клиническая картина БНП характеризуется значительной вариабельностью, которая зависит от типа заболевания^[3][5]:

• тип А это наиболее тяжёлая форма заболевания, для которой характерны прогрессирующее поражение центральной нервной системы с регрессом психомоторных навыков, гепатоспленомегалия, задержка физического и моторного развития, мышечная гипотония. У большинства детей на первом году жизни гепатоспленомегалия выявляется в возрасте 2-4 месяцев, часто отмечаются повторная рвота, иногда диарея, задержка физического развития. Неврологические симптомы появляются в среднем в возрасте 6-9 месяцев: наблюдаются прогрессирующая гипотония и потеря глубоких сухожильных рефлексов, повышенная возбудимость, нарушение сна, регресс ранее приобретённых навыков. Дети часто болеют респираторными заболеваниями. Поражение лёгких при типе А проявляется рецидивирующими пневмониями, а также обусловлено накоплением клеток Ниманна — Пика в альвеолярных перегородках, стенках бронхов и плевре, что ведёт к развитию интерстициальной болезни лёгких. Большинство пациентов с тяжёлой патологией лёгких умирают от дыхательной недостаточности. Выраженная гепатоспленомегалия сопровождается значительной печёночной дисфункцией или печёночной недостаточностью;

• при типе В манифестация клинических симптомов вариабельна, болезнь может дебютировать как в детском, так и во взрослом возрасте. Для заболевания характерна выраженная вариабельность клинических проявлений: описаны как мягкие, практически бессимптомные формы, так и тяжёлые с выраженной клинической симптоматикой. Наиболее частыми и характерными симптомами являются спленомегалия и гепатомегалия. Помимо этого, наблюдаются кровотечения, экхимозы, одышка, поражение лёгких, боли в суставах и конечностях, головные боли, диарея и переломы костей. Поражение дыхательной системы при типе В обычно проявляется в виде интерстициальной болезни лёгких, вызванной накоплением сфингомиелина в альвеолярных и интраальвеолярных макрофагах в альвеолярной перегородке. Интерстициальная болезнь лёгких возникает в любом возрасте, но особенно часто встречается у молодых;

• у пациентов с промежуточным фенотипом заболевания (тип А/В), помимо характерных соматических признаков (гепатомегалия, спленомегалия, поражение дыхательной системы), имеются прогрессирующие неврологические нарушения. Для заболевания характерны мышечная гипотония и гипорефлексия, которые наблюдаются преимущественно на ранних стадиях, а также прогрессирующая неврологическая симптоматика, атаксия, двигательные нарушения, снижение когнитивных функций. Неврологические проявления на начальных этапах могут быть малозаметными и выявляются лишь при углублённом неврологическом обследовании. Сочетание гепатоспленомегалии с интерстициальным поражением лёгких является важным клиническим признаком, позволяющим заподозрить наличие у пациента типа А/В;
• тип С: к симптомам поражения внутренних органов относятся неонатальный холестаз, гепатоспленомегалия или изолированная спленомегалия. Неврологические нарушения развиваются постепенно и включают задержку или регресс речевого и моторного развития, мозжечковую атаксию, дистонию, дисфагию, окуломоторные нарушения (вертикальный надъядерный паралич взора), геластическую катаплексию, эпилептические приступы и нейросенсорную тугоухость. Когнитивные нарушения проявляются снижением исполнительной функции, памяти и скорости обработки информации с прогрессированием до деменции. Психиатрические проявления включают шизофреноподобный психоз, кататонию, депрессию, биполярное и обсессивно-компульсивное расстройства, а также дисрегуляторный синдром у взрослых.

Биохимический анализ крови: характерно повышение активности трансаминаз, снижение концентрации холестерина и липопротеинов высокой плотности^[1][5].

Клинический анализ крови: наблюдаются анемия и тромбоцитопения^[1].

Молекулярно-генетический анализ методом секвенирования: позволяет выявить мутации в генах SMPD1, NPC1 и NPC2 в зависимости от типа заболевания^[3][5].

При цитологическом исследовании жидкости бронхоальвеолярного лаважа и в биоптатах лёгких можно выявить клетки Ниманна — Пика или «морско-синие гистиоциты». Эти клетки представляют собой крупные много вакуолизированные гистиоциты, содержащие мелкие и крупные гранулы, которые при окрашивании по Май — Грюнвальду — Гимзе приобретают интенсивно синий цвет^[6].

Жидкостная хроматография с тандемной масс-спектрометрией позволяет выявить повышенную концентрацию оксистеролов (холестан-3-бета,5-альфа,6-бета-триола и 7-кетохолестерина) в плазме крови при типе С БНП^[5].

Спирометрия: позволяет выявить рестриктивные нарушения в лёгких^[3].

Офтальмоскопия применяется для выявления вишнёво-красного пятна в области макулы^[3].

Компьютерная томография органов грудной клетки: могут определяться сегментарные ателектазы и бронхоэктазы^[6].

При магнитно-резонансной томографии головного мозга у пациентов с БНП типа С и поздним началом неврологических расстройств часто выявляются церебральная или мозжечковая атрофия, а также гиперинтенсивный сигнал от перивентрикулярного белого вещества в режимах Т2 и FLAIR (особенно при раннем детском дебюте). К другим типично поражаемым структурам относятся гиппокамп, таламус и полосатое тело; кроме того, нередко наблюдаются истончение мозолистого тела и некоторое уменьшение области среднего мозга на срединном сагиттальном срезе^[5].

Электроэнцефалография: возможно выявление эпилептиформной активности при типе С БНП^[5].

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости: позволяет выявить картину гепатоспленомегалии^[5].

Магнитно-резонансная спектроскопия позволяет одновременно измерять интенсивность сигналов от N-ацетиласпартата, холинсодержащих соединений, креатина с фосфокреатином и лактата. У пациентов с БНП типа С наблюдается снижение отношения N-ацетиласпартата к креатину с фосфокреатином в лобной и теменной коре, а также повышение отношения холинсодержащих соединений к креатину с фосфокреатином в лобной коре и полуовальном центре мозга^[5].

Дифференциальная диагностика БНП проводится со следующими заболеваниями^[1][3]:

• неалкогольная жировая болезнь печени;
• аутоиммунный гепатит;
• хронический гепатит В;
• криптогенный цирроз;
• инфекционные гепатиты;
• болезнь Гоше;
• дефицит лизосомной кислой липазы;
• ганглиозидозы;
• тирозинемия типа I;
• мукополисахаридозы;
• муколипидозы;
• болезнь Фарбера;
• болезнь Вильсона — Коновалова;
• недостаточность альфа-1-антитрипсина;
• муковисцидоз;
• болезнь Тея — Сакса;
• метахроматическая лейкодистрофия.

БНП является прогрессирующим заболеванием, и со временем часто развиваются следующие осложнения^[3]:

• начальное поражение печени может трансформироваться в фульминантную печёночную недостаточность;
• ухудшение функции лёгких приводит к дыхательной недостаточности;
• прогрессирующая нейродегенерация вызывает деменцию, эпилептические приступы и шизофреноподобный психоз;
• тяжёлая тромбоцитопения становится причиной внутренних или наружных кровотечений;
• развиваются заболевания коронарных артерий и клапанов сердца;
• кости деформируются, что приводит к расширению костномозговых полостей, истончению кортикального слоя кости или варусной деформации шейки бедра.

Для типов А и В БНП этиологическая терапия отсутствует, основой лечения является поддерживающая терапия. Применяются статины для поддержания низких концентраций липидов в крови, контролируется функция печени. Если тромбоцитопения приводит к кровотечениям, может потребоваться переливание компонентов крови. Пациентам с интерстициальной болезнью лёгких проводится кислородотерапия. Трансплантация органов также применялась, но с ограниченным успехом. Ферментозаместительная и генно-инженерная терапии находятся в стадии клинических испытаний^[3].

Для типа С заболевания поддерживающая терапия также является основным методом лечения. При неврологических симптомах проводится физиотерапия. Для купирования боли применяют анальгетики. Миглустат используется в качестве патогенетической терапии при БНП типа С, уменьшая продукцию глюкоцереброзида^[3][5].

Прогноз при БНП зависит от конкретного типа заболевания^[3]:

• тип А: заболевание почти всегда заканчивается летально, и поражённые дети редко доживают до возраста старше 4 лет;
• тип В: дети с этим типом имеют несколько лучший прогноз по сравнению с типом А. Однако у них развивается множество осложнений заболевания, поэтому качество жизни остаётся невысоким;
• тип С: прогноз зависит от времени первых проявлений заболевания. Если болезнь манифестирует в младенчестве, шансы выжить после 5 лет очень низки. Если дебют наступает после 5 лет, пациенты могут дожить до 20-летнего возраста. Однако прогноз для каждого пациента несколько различается в зависимости от тяжести и особенностей течения заболевания.

Диспансерное наблюдение при БНП включает регулярные осмотры врачей разных специальностей (генетика, невролога, офтальмолога, педиатра или терапевта, гастроэнтеролога, оториноларинголога, сурдолога, гематолога, психиатра, диетолога, а также консультации медицинского психолога) для контроля состояния, своевременной диагностики осложнений и оценки эффективности лечения. Проводятся лабораторные исследования: развёрнутый клинический анализ крови, биохимический анализ крови, коагулограмма. Инструментальные методы включают магнитно-резонансную томографию головного мозга (с возможным контрастированием) и протонную магнитно-резонансную спектроскопию для оценки поражения и прогрессирования изменений головного мозга, электроэнцефалографию (с видеомониторингом при необходимости), ультразвуковое исследование органов брюшной полости (включая эластометрию печени), стимуляционную электронейромиографию, тональную аудиометрию, электроокулографию, рентгенографию или компьютерную томографию лёгких, исследование диффузионной способности лёгких, а также трахеобронхоскопию с цитологическим исследованием лаважной жидкости для выявления пенистых макрофагов. Частота обследований определяется лечащим врачом индивидуально в зависимости от течения заболевания^[5].

Медико-генетическое консультирование является основным методом профилактики БНП, учитывая аутосомно-рецессивный тип наследования. Врач-генетик разъясняет семье, что риск рождения следующего больного ребёнка составляет 25 %, и предлагает пренатальную или преимплантационную диагностику, что позволяет предотвратить рождение больных детей в семьях с отягощённым анамнезом^[3].