Небуллёзная врождённая ихтиозиформная эритродермия

Заболевание было впервые описано в 1902 г. Л. Броком^[3].

НВИЭ относится к аутосомно-рецессивным врождённых ихтиозам. Заболевание вызывается мутациями в генах, участвующих в формировании эпидермального барьера. Наиболее часто выявляются патогенные варианты в генах TGM1 (чаще всего), ABCA12, ALOX12B, ALOXE3, CYP4F22, NIPAL4, PNPLA1, SDR9C7, CERS3 или SULT2B1. В редких случаях отмечено сцепление с локусами 14q11.2 и 17p13.1. Гены кодируют ферменты и структурные белки, ответственные за организацию рогового слоя и липидных компонентов эпидермиса^[1][4].

Наследование происходит по аутосомно-рецессивному типу, что предполагает наличие патогенных вариантов в обеих копиях соответствующего гена. Носители одной копии, как правило, не имеют клинических проявлений. В небольшом числе случаев мутации возникают de novo^[4]. Также в редких случаях может наблюдаться аутосомно-доминантный тип наследования^[3].

Патогенез заболевания связан с нарушением процессов дифференцировки кератиноцитов и формирования эпидермального барьера. Дефекты ферментов и структурных белков, включая трансглутаминазу-1 и ферменты липидного обмена, приводят к нарушению структуры корнеоцитов и эпидермальных липидов. В результате снижается барьерная функция кожи и увеличивается трансэпидермальная потеря воды^[3][1].

Несостоятельность барьера сопровождается выраженной эритемой и сухостью кожи^[1][5]. Показано, что тяжесть заболевания коррелирует с повышенной экспрессией интерлейкина 17^[1]. Нарушенная структура рогового слоя способствует повышенному риску инфекций, снижению эффективности терморегуляции и развитию ангидроза вследствие механического нарушения функции потовых желёз^[5].

Гистологическая картина характеризуется выраженным акантозом, умеренным гиперкератозом, очаговым паракератозом, местами — папилломатозом^[6]. Также могут наблюдаться роговые пробки в волосяных фолликулах, нормальный или утолщённый зернистый слой. Часто развивается гиперплазия эпидермиса, в том числе по типу псориазиформной. В дерме присутствуют очаговые периваскулярные лимфоцитарные инфильтраты^[3].

Распространённость заболевания по данным разных источников составляет от 1:100 000 до 1:1 000 000 человек^[1][7]. НВИЭ чаще встречается в Норвегии, где распространённость составляет 1 случай на 90 000 человек^[5].

Диагноз устанавливают на основании характерной клинической картины, а также на основании данных гистологического исследования^[3].

НВИЭ проявляется с рождения или в первые сутки жизни. У части новорождённых отмечается состояние «коллодийного плода», когда ребёнок рождается в плотно прилегающей к коже прозрачной плёнке, напоминающей вакуумную упаковку. Стягивание плёнкой кожи вокруг глаз и губ вызывает их выворот (эктропион и экслабион). После отшелушивания «коллодийной» плёнки формируется выраженная генерализованная эритродермия и сухость кожи^[7]. Эритродермия наиболее выражена в кожных складках, на ладонях, подошвах ног, на лице^[8]. Кожный покров диффузно гиперемирован, напряжён, сухой, с мелкопластинчатым белесоватым шелушением на фоне эритемы, на конечностях чешуйки могут быть более крупными и тёмными^[7][9]. У многих пациентов наблюдаются трещины кожи, особенно в складках^[8]. Характерны ладонно-подошвенный гиперкератоз, усиление складчатости или, напротив, сглаженность подушечек пальцев, возможны гипоплазия эпидермальных гребней и «лакированный» вид кончиков пальцев^[3][6].

В раннем возрасте нередко встречается деформация ушных раковин; движения новорождённого могут быть ограничены из-за натяжения кожи^[8]. У пациентов возможны изменения ногтевых пластин, подногтевой гиперкератоз с повышенной склонностью к развитию онихомикоза и микоза гладкой кожи, ускоренный рост волос и ногтей, но аномалии волосяного стержня обычно отсутствуют. Часто отмечается сниженная способность к потоотделению, что приводит к непереносимости тепла и летнему ухудшению состояния^[4]. У некоторых детей наблюдаются зуд, гипергидроз ладоней и подошв, диффузная алопеция^[1][3].

Степень выраженности симптомов и течение заболевания варьируют. Может наблюдаться кератит и эрозии роговицы, снижение слуха вследствие скопления чешуек в наружном слуховом проходе. В отдельных случаях наблюдаются задержка физического развития, проблемы с ростом и низкорослость или сопутствующие пороки внутренних органов^[1][8].

С возрастом явления эритродермии постепенно уменьшаются, оставаясь лишь на открытых участках кожи у взрослых и усиливаясь на ветру, холоде и жаре, но усиливаются явления гиперкератоза, особенно в складках кожи^[3][7]. Шелушение остаётся неизменным в течение жизни^[7].

• Гистологическое исследование поражённых участков кожи^[3];
• молекулярно-генетическое исследование — выявление мутаций в генах^[1].

• Электронно-микроскопическое исследование — выявляется метаболическая активность эпителиоцитов, о чём свидетельствует увеличение числа митохондрий и рибосом в их цитоплазме^[3].

Дифференциальную диагностику следует проводить со следующими заболеваниями^[3]:

• ламеллярный ихтиоз;
• болезнь накопления нейтральных жиров;
• синдром Шегрена — Ларссона.

Могут наблюдаться следующие осложнения НВИЭ:

• сепсис^[1];
• присоединение вторичной инфекции^[8];
• летальный исход^[8].

Лечение НВИЭ направлено на восстановление барьерной функции кожи, уменьшение гиперкератоза и профилактику осложнений. Терапия включает местные средства, системные препараты.

Основу терапии составляет ежедневное наружное лечение, которое уменьшает шелушение, зуд и способствует поддержанию барьерных свойств кожи. При выборе препаратов учитываются тяжесть поражения, наличие эрозий и трещин, а также возраст пациента. Используются эмоленты на основе вазелина, парафина, силиконов, минеральных и растительных масел, а также увлажняющие кремы с натрия хлоридом, мочевиной в низкой концентрации, глицерином. Для восстановления эпидермального барьера применяются косметические средства, содержащие церамиды и физиологические липиды. У маленьких детей такие средства допускаются, но наносятся с осторожностью на ограниченные участки^[7].

При выраженном гиперкератозе применяются препараты, содержащие мочевину, салициловую, молочную и альфа-гидроксикислоты. У новорождённых и детей первого года жизни кератолитики не применяются. У детей младшего возраста средства с мочевиной допускаются только на небольшие участки. Препараты с салициловой или молочной кислотой у детей используются с большой осторожностью из-за риска системной резорбции^[7].

На ограниченных участках применяются наружные средства с ретинола пальмитатом, а также препараты, содержащие ретинола пальмитат в комбинации с токоферолом или холекальциферолом. Кальципотриол используется для улучшения кератинизации. Для улучшения заживления могут применяться крема с дексапантенолом^[7].

Рекомендуются ванны с солью, маслами, содой. При инфицировании допускается добавление антисептиков (хлоргексидин или октенидин). При наличии эрозий используется только изотонический раствор натрия хлорида. Мыло с высоким pH не рекомендуется, предпочтительны синдеты и масляные моющие средства^[7].

Уход за волосистой частью головы — для уменьшения шелушения применяются кератолитические средства или увлажняющие кремы, наносимые перед мытьём^[7].

При тяжёлом течении у взрослых возможно применение системных ретиноидов (изотретиноин или ацитретин)^[7].

Ретинола пальмитат (пероральный) — используется для коррекции нарушений кератинизации. У детей применяется с учётом возраста и риска гипервитаминоза А^[7].

Моноклональные антитела, включая секукинумаб, устекинумаб и дупилумаб, находятся на стадии клинических исследований и рассматриваются как перспективные варианты терапии. Применение в детском возрасте возможно только в рамках исследований или под строгим наблюдением^[1].

Прогноз зависит от генетического дефекта^[1] и тяжести клинических проявлений^[8].

Диспансерное наблюдение у врача-дерматовенеролога, врача-генетика, врача-педиатра или врача-терапевта. В первый год жизни наблюдение проводится дерматологом и педиатром 1 раз в 7—14 дней, в дальнейшем 1 раз в 3 месяца. Осмотр другими специалистами при выявлении соответствующих нарушений проводится в первый год жизни 1 раз в месяц, в дальнейшем каждые 3 месяца^[7].

Профилактика НВИЭ основана на медико-генетическом консультировании семей, в которых уже имеются случаи заболевания. Пренатальная диагностика возможна при известной мутации у члена семьи и осуществляется с использованием молекулярно-генетических методов на основании материала, полученного при биопсии ворсин хориона или амниоцентезе^[1].