Синдром Киндлер

Синдром Киндлер был впервые описан в 1954 году Терезой Киндлер^[4]. В 2005 году Дж. А. Фишер с соавторами систематизировали клинические признаки синдрома на большие, малые и ассоциированные^[2]. В 2008 году Киндлер-синдром был добавлен в классификацию буллёзного эпидермолиза и описан, как конкретная нозологическая форма, которая характеризуется наличием клинических фенотипических признаков, уникальных среди остальных форм врождённого буллёзного эпидермолиза^[1]. По состоянию на 2016 год в мировой медицинской литературе было зарегистрировано около 400 случаев заболевания^[5]. Согласно данным за 2015—2019 годы, в России под наблюдением находились более 480 пациентов с врождённым буллёзным эпидермолизом, из них синдром Киндлер был подтверждён у шести человек^[6].

Синдром Киндлер вызывается мутациями в гене FERMT-1 (также известном как KIND1), расположенном на коротком плече хромосомы 20 (20p12.3). Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген FERMT-1 кодирует белок киндлин-1 — мультидоменный фосфопротеин фокальной адгезии, который экспрессируется преимущественно в базальных кератиноцитах. Выделяют миссенс- и нонсенс-мутации, сплайсинговые мутации, инсерции, делеции, нуль-мутации, а также Alu-опосредованные перестройки. Эти мутации приводят к отсутствию белка киндлина-1 или продукции нефункционального белка. Имеются данные о корреляции типа мутации с тяжестью фенотипа: нуль-мутации вызывают более тяжёлое течение заболевания, тогда как миссенс-варианты и делеции в рамке считывания могут быть связаны с более лёгкими формами^[6][7][8].

Киндлин-1 играет ключевую роль в формировании фокальных контактов между актиновым цитоскелетом клетки и внеклеточным матриксом, участвуя в активации интегринов и регуляции клеточной адгезии, миграции, пролиферации и полярности кератиноцитов. Дефицит или отсутствие функционального киндлина-1 нарушает интегрин-зависимую адгезию базальных клеток эпидермиса, что приводит к их дезорганизации, нестабильности дермо-эпидермального соединения и повышенной травматичности кожи. У пациентов наблюдается повышенная чувствительность к механическим воздействиям и ультрафиолетовому излучению, а также нарушение репарации ДНК. Эти механизмы лежат в основе развития буллёзных поражений, фоточувствительности и прогрессирующего атрофического дерматоза, характерных для синдрома Киндлер. Вариабельность клинических проявлений может быть обусловлена воздействием факторов окружающей среды^[7][8].

Синдром Киндлер наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Риск рождения больного ребёнка в семье носителей мутации составляет 25 %^[9].

Диагностика синдрома Киндлер основывается на характерной клинической картины, данных лабораторной диагностики и молекулярно-генетического исследования гена FERMT-1^[1][3].

Клинические проявления синдрома Киндлер дебютируют с рождения и включают образование пузырей на коже и слизистых оболочках. Буллы могут формироваться как в поверхностных, так и в глубоких слоях эпидермиса, что атипично для других форм буллёзного эпидермолиза. Наиболее часто пузыри возникают на тыльных поверхностях кистей и стоп, а также в области слизистых оболочек, в частности полости рта, пищевода и наружных половых органов. На месте булл могут формироваться эрозии. В последующем наблюдается их рубцевание с формированием контрактур, псевдосиндактилии, микростомии и анкилоглоссии. По мере взросления пузырей становится меньше, но на первый план выходит прогрессирующая пойкилодермия — сочетание атрофии кожи, телеангиэктазий и нарушений пигментации, развивающееся в том числе вне зон предшествующего повреждения. Почти у всех пациентов выявляется фоточувствительность, усиливающаяся при воздействии солнечного света и иногда ослабевающая с возрастом^[1][10][11].

Значимыми являются и внекожные проявления. Со стороны желудочно-кишечного тракта типичны эзофагит, гастрит, колит, сужение пищевода, нарушения стула. Со стороны урогенитального тракта наблюдаются стриктуры уретры, влагалища, мочеточников^[1][3][11]. Поражение слизистых приводит к затруднённому глотанию, мочеиспусканию и болевому синдрому. Нередко поражается слизистая ротовой полости: выявляется гиперплазия дёсен, лейкокератоз, кератотические бляшки, нарушение прорезывания зубов, кариес, периодонтит и постепенная потеря зубов вплоть до полной адентии^[1][3][10].

Среди других поражений кожи и её придатков наблюдаются — дистрофия ногтевых пластин (истончение, искривление, дорсальный птеригиум), эктропион нижних век, ладонно-подошвенная кератодермия, псевдоангиум (циркулярные фиброзные перетяжки пальцев). Также может наблюдаться ангидроз или гипогидроз, скелетные аномалии (короткие пястные кости, аномалии рёбер, челюсти), лейкокератоз губ^[1][3][10]. Во взрослом возрасте повышается риск развития плоскоклеточного рака кожи и слизистых оболочек, особенно в зонах хронического воспаления и рубцевания^[1][3].

Согласно классификации Дж. А. Фишера r и соавторов выделяют большие, малые и ассоциированные признаки синдрома Киндлер^[2][3]:

• большие признаки: раннее акральное образование пузырей, прогрессирующая пойкилодермия, атрофия кожи, фоточувствительность, структурная слабость и гиперплазия дёсен;
• малые признаки: псевдосиндактилия, поражение слизистых оболочек мочеполовой системы, анальной области, пищевода, гортани;
• ассоциированные признаки: дистрофия ногтей, эктропион нижнего века, ладонно-подошвенная кератодермия, псевдоангиум, лейкокератоз губ, ангидроз/гипогидроз, скелетные аномалии, нарушение прорезывания зубов, кариес, периодонтит, плоскоклеточный рак кожи и слизистых.

Диагноз считается достоверным при наличии у пациента четырёх больших признаков, вероятным — при сочетании трёх больших и двух малых признаков, возможным — при наличии двух больших и двух малых либо двух больших и двух ассоциированных признаков^[2].

• Гистологическое исследование поражённых участков кожи — используется для подтверждения клинического диагноза и проведения дифференциальной диагностики между различными пузырными дерматозами. Дополнительное окрашивание базальной мембраны (PAS-реакция) позволяет выявить особенности базальной мембраны, что помогает отнести заболевание к определённому типу врождённого буллёзного эпидермолиза^[3]
• Иммунофлюоресцентное антигенное картирование (ИАК) — с помощью ИАК можно не только определить основной тип буллёзного эпидермолиза, но и установить, какой именно белок, вероятнее всего, поражён мутацией. Данным методом определяется присутствие, отсутствие или сниженная экспрессия структурных белков кератиноцитов или дермо-эпидермального соединения, а также их распределение в пузыре и в коже пациентов. Он позволяет установить уровень образования пузырей и широко применяется как альтернатива электронной микроскопии. ИАК предоставляет быструю информацию о течении заболевания, его прогнозе и исходе, а также даёт основание для проведения молекулярно-генетического анализа. Метод позволяет косвенно уровень экспрессии дефектного белка, входящего в состав той или иной структуры, обеспечивающей связь эпидермиса и дермы^[1][3].
• Реакция непрямой иммунофлуоресценции с использованием панели антител к разным компонентам дермо-эпидермального соединения (ламининам, цитокератинам 5 и 14, коллагенам VII и ХVII типов, плектину, десмоплакину, плакофилину, киндлину, интегринам) — позволяет выявить, какой именно белок повреждён, а также исключить участие других структур, минимизируя вероятность диагностической ошибки. В рамках антигенного картирования такой подход обеспечивает комплексную оценку, необходимую для точной диагностики подтипов буллёзного эпидермолиза^[3].
• Трансмиссионная электронная микроскопия — позволяет детально исследовать ультраструктуру кожи и точно определить уровень формирования пузырей. С помощью электронной микроскопии можно выявить патологические изменения в кератиновых филаментах, десмосомах, полудесмосомах, а также якорных филаментах и фибриллах. При определённых формах врождённого буллёзного эпидермолиза эти структуры могут отсутствовать, либо содержаться в коже в недостаточном количестве, либо иметь дефектную структуру. Преимущество метода заключается в его высокой чувствительности: он способен обнаруживать тончайшие дефекты, которые могут быть незаметны при проведении ИАК, особенно при лёгких клинических формах заболевания^[1][3].
• Молекулярно-генетическое исследование — выявление мутаций в гене FERMT-1^[10]

Пренатальная диагностика проводится с целью раннего выявления генетических аномалий у плода и основывается на результатах генетического консультирования. Важнейшим условием является предварительное установление генетического дефекта у больного члена семьи — это позволяет целенаправленно искать мутацию у плода. Современные молекулярно-генетические методы позволяют проводить диагностику на основе анализа ДНК, полученной из ворсин хориона или амниотической жидкости. Среди методов — биопсия ворсин хориона (10—12 недель), амниоцентез (после 15 недель) и, реже, биопсия кожи плода (16—24 недели). Наиболее безопасной и информативной считается биопсия ворсин хориона, позволяющая получить результат в короткие сроки и при минимальном риске для матери и плода^[1][3].

Однако, даже при точном знании мутации, диагностика может быть затруднена в случае мозаицизма — наличия у плода клеток с разным генетическим составом. Кроме того, инвазивные методы диагностики несут риск осложнений: выкидыша, инфицирования, излития околоплодных вод^[3].

Показания к проведению пренатальной диагностики включают^[3]:

• наличие в семье больного ребёнка;
• тяжёлые наследственные заболевания у родителей;
• близкородственные браки;
• случаи спонтанных абортов и мертворождений в анамнезе.

Включает^{[2][3][10][11]}:

• простой буллёзный эпидермолиз,
• пограничный буллёзный эпидермолиз,
• дистрофический буллёзный эпидермолиз,
• эпидермическая пузырчатка новорождённых,
• световая оспа,
• рубцующийся пемфигоид,
• поздняя кожная порфирия,
• врождённая порфирия,
• энтеропатический акродерматит,
• буллёзное импетиго,
• кандидоз,
• герпес,
• эксфоллиативный дерматит Риттера фон Риттерсхайна,
• ихтиозиформная эритродермия,
• недержание пигмента,
• синдром Блума,
• синдром Коккейна,
• врождённый дискератоз,
• пойкилодермия Ротмунда — Томсона,
• пигментная ксеродермия,
• наследственная акрокератическая пойкилодермия Вери,
• сосудистая атрофическая пойкилодермия Якоби,
• сетчатая пигментная пойкилодермия Сиватта.

Включают^[3][10]:

• анемия,
• кариес,
• адентия,
• стриктуры пищевода,
• остеопороз,
• плоскоклеточный рак кожи и слизистых оболочек.

Специфической терапии синдрома Киндлер на сегодняшний день не существует. Лечение носит симптоматический характер и направлено на облегчение состояния пациента, предупреждение осложнений и повышение качества жизни.

Уход за кожей требует бережного отношения и ежедневной гигиены. Для обработки пузырей применяется антисептическая терапия: пузыри вскрывают стерильной иглой с сохранением покрышки, после чего участки кожи обрабатываются растворами хлоргексидина, метиленового синего, повидон-йода, фурацилина или фукорцина. Для ускорения заживления используются средства на основе декспантенола, диоксометилтетрагидропиримидина, солкосерила, актовегина, гиалуроната цинка и других регенерирующих препаратов^[3][12].

Повязки должны быть неадгезивными, с мягкой текстурой, гипоаллергенными и воздухопроницаемыми. Используются силиконовые, гидрогелевые, абсорбирующие и антибактериальные повязки с минимальным трением^[3][12].

Для предотвращения бактериальных осложнений и лечения вторичных инфекций применяются местные и системные антибактериальные препараты (клиндамицин, амоксициллин/клавуланат, фторхинолоны). А также антисептики для полости рта — хлоргексидин, гели стабилизирующие слизистую. При выраженном воспалении допускается кратковременное применение наружных кортикостероидов (бетаметазон, метилпреднизолон, триамцинолон). Для уменьшения зуда назначаются антигистаминные препараты (лоратадин, цетиризин). Болевой синдром купируется нестероидными противовоспалительными средствами (парацетамол, ибупрофен)^[3][12].

Витаминная терапия включает витамины A, C, E, D3, а также витамины группы B и микроэлементы (железо, цинк), особенно при наличии признаков дефицита или для профилактики осложнений^[3][12].

Рацион должен быть калорийным и богатым белком. Рекомендуется мягкая, щадящая пища — протёртые супы, каши, пюреобразные блюда, особенно при поражении слизистой полости рта или пищевода. Пища и напитки не должны быть слишком горячими или холодными^[3][10].

В тяжёлых случаях, при наличии рубцовых стриктур пищевода, может потребоваться парентеральное или зондовое питание^[3].

При развитии псевдосиндактилий, контрактур и других деформаций кистей или стоп возможно проведение реконструктивных операций. В случае формирования рубцовых стриктур пищевода проводится эндоскопическое бужирование или хирургическое расширение^[3][10][12].

Прогноз при синдроме Киндлер относительно благоприятный. С возрастом количество пузырей, как правило, уменьшается, однако сохраняются фоточувствительность и пойкилодермия. Серьёзным осложнением является высокий риск развития плоскоклеточного рака кожи и слизистых оболочек, поэтому пациенты нуждаются в регулярном диспансерном наблюдении^[8][9].

Динамическое наблюдение у дерматолога, педиатра, стоматолога, офтальмолога, отоларинголога, гастроэнтеролога, кардиолога, невролога, хирурга (по необходимости) с целью своевременного выявления патологий органов и систем, профилактики осложнений и коррекции проводимой терапии^[1]. С подросткового возраста проводится ежегодный скрининг предраковых заболеваний и ранней плоскоклеточной карциномы^[2].

Включает^[1][2][3]:

• защиту кожи от травм и солнечных лучей,
• защиту от ультрафиолетового излучения,
• применение увлажняющих средств,
• регулярный уход за зубами,
• гигиену полости рта,
• мониторинг железодефицитной анемии,
• пренатальную диагностику, медико-генетическое консультирование,
• предотвращение стеноза глотки и пищевода с помощью диеты,
• регулярный осмотр всего кожного покрова,
• снижение возможности развития псевдосиндактилии — соблюдение правил бинтования стоп и кистей,
• сбалансированное питание,
• ношение свободной одежды из мягких натуральных тканей, без грубых швов и этикеток.