Пузырчатка Гужеро — Хейли — Хейли

Пузырчатка Гужеро — Хейли — Хейли была впервые описана французским дерматовенерологом Хенри Гужеро в 1933 году под названием «врождённый семейный пемфигус». В 1939 году американские дерматовенерологи Хью Эдвардом Хейли и Уильямом Говардом Хейли опубликовали результаты собственных наблюдений, описав два семейных случая заболевания с рецидивирующими пузырями и эрозиями в области шеи, подмышечных впадин и паха. При гистологическом исследовании у всех пациентов выявлялись сходные признаки — внутриэпидермальные пузырьки, лёгкий дискератоз и гиперкератоз. Изначально заболевание рассматривалось как вариант пузырчатки или болезни Дарье, однако братья Хейли пришли к выводу, что наблюдают самостоятельную нозологическую форму. В связи с этим они предложили термин «доброкачественная хроническая семейная пузырчатка», который закрепился в медицинской литературе^[2][3].

Выделяют два клинических типа пузырчатки Гужеро — Хейли — Хейли, отражающие мозаицизм заболевания^[3][4]:

• I тип характеризуется локализованным распределением очагов поражения в виде полос, следующих линиям Блашко, при отсутствии семейного анамнеза. Эта форма обусловлена de novo постзиготической мутацией, возникающей на ранних стадиях эмбриогенеза.
• II тип проявляется более выраженными локальными поражениями на фоне типичных несегментарных очагов. В поражённых участках придатков кожи выявляется утрата нормального аллеля (потеря гетерозиготности). Эта форма развивается у пациентов с уже существующей герминальной мутацией, при которой в отдельных клетках происходит вторичное повреждение нормального аллеля.

Система оценки тяжести пузырчатки Гужеро — Хейли — Хейли основана на комплексной оценке площади поражения и эффективности проводимой терапии^[3]:

• степень 0 — субклиническое течение: пациент является носителем мутации, но клинические проявления отсутствуют.
• степень 1 — лёгкая форма: поражение ограничено одной анатомической областью (например, подмышечной впадиной) или заболевание хорошо поддаётся коррекции с помощью изменения образа жизни, применения местных глюкокортикоидов и антимикробных средств.
• степень 2 — среднетяжёлая форма: поражены две и более области тела (например, подмышечные впадины и шея) или заболевание не отвечает на местную терапию и гигиенические меры, но улучшается при приёме системных антибиотиков или глюкокортикоидов.
• степень 3 — тяжёлая форма: отмечается вовлечение слизистых оболочек или отсутствие эффекта от системных антибиотиков и пероральных глюкокортикоидов.
• степень 4 — резистентное течение: заболевание не поддаётся ни одному из перечисленных методов терапии.

Пузырчатка Гужеро — Хейли — Хейли является наследственным дерматозом с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующимся полной пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью. Основной причиной заболевания служат мутации гена ATP2C1, локализованного на участке 3q21-q24 длинного плеча третьей хромосомы^[5][6]. Данный ген кодирует изоформу кальций-марганцевой аденозинтрифосфатазы секреторного пути (hSPCA1), расположенную в аппарате Гольджи. Белок hSPCA1 обеспечивает транспорт ионов кальция и марганца в просвет аппарата Гольджи, поддерживая внутриклеточный кальциевый градиент, необходимый для сборки и функционирования белков клеточной адгезии. Описано более 200 различных мутаций ATP2C1, включая миссенс-, нонсенс- и сплайсинг-мутации, приводящие к снижению или утрате активности фермента^[3]. В 70 % случаев заболевание имеет семейный характер, однако у 15-30 % пациентов семейный анамнез отсутствует, что объясняется de novo мутациями или недиагностированными лёгкими формами болезни у родственников. Отсутствие чёткой корреляции между типом мутации и клинической картиной свидетельствует о влиянии дополнительных генетических и средовых факторов на фенотипическое проявление болезни^[2][4][7].

Мутации гена ATP2C1 приводят к снижению активности кальций-марганцевой АТФазы и нарушению гомеостаза кальция в аппарате Гольджи кератиноцитов. В норме высвобождение кальция из аппарата Гольджи регулирует процессы посттрансляционной модификации, сортировки и транспорта структурных белков, включая десмосомальные белки — десмоглеины и десмоплакины. Дефицит hSPCA1 вызывает нарушение сборки десмосом и ослабление межклеточной адгезии кератиноцитов, что приводит к развитию акантолиза — морфологического признака, лежащего в основе клинических проявлений заболевания^[2][3][4].

Повышение концентрации цитозольного кальция и снижение содержания кальция в аппарате Гольджи вызывают дисбаланс кальций-зависимых сигнальных путей, нарушение реорганизации актинового цитоскелета и снижение уровня внутриклеточного аденозинтрифосфата. Накопление кальция в митохондриях приводит к угнетению окислительного фосфорилирования и дальнейшему снижению энергетического потенциала клеток. Эти процессы сопровождаются нарушением дифференцировки кератиноцитов, развитием окислительного стресса и изменением экспрессии белков, регулирующих пролиферацию и репарацию эпидермиса^[3][4].

Результатом указанных изменений является потеря межклеточных связей, образование внутриэпидермальных пузырей и развитие хронического воспалительного процесса, клинически проявляющегося в виде рецидивирующих эрозий и везикул в зонах трения и повышенной влажности^[4][8].

Пузырчатка Гужеро — Хейли — Хейли относится к редким наследственным дерматозам. Распространённость оценивается примерно как один случай на 50 000 человек населения. Заболевание встречается во всех этнических группах и не имеет расовых различий. Поражает мужчин и женщин с одинаковой частотой. Встречаются незначительные колебания полового распределения в зависимости от популяции, однако выраженного гендерного преобладания не выявлено. Возраст манифестации варьирует, однако чаще первые клинические проявления отмечаются после периода полового созревания — в третьем и четвёртом десятилетиях жизни. Описаны случаи дебюта как в подростковом, так и в раннем детском возрасте. Семейный характер болезни подтверждается примерно у 70 % пациентов, однако в 15-30 % случаев семейный анамнез отсутствует, что может быть связано с de novo мутациями или субклиническим течением заболевания у родственников^[3][4][9].

Болезнь Гужеро — Хейли — Хейли характеризуется хроническим рецидивирующим течением с чередованием обострений и ремиссий различной продолжительности — от нескольких месяцев до нескольких лет. Заболевание чаще всего манифестирует в возрасте 30-40 лет, хотя может возникать и в более позднем возрасте^[1][2].

Первые проявления представлены вялыми пузырями небольшого размера с серозным содержимым, возникающими на неизменённой или слегка гиперемированной коже. Пузыри быстро вскрываются, образуя болезненные эрозии, покрытые серозно-гнойными или желтоватыми корками^[2]. По мере увеличения очагов поражения их центральные участки могут очищаться, придавая высыпаниям кольцевидную или полициклическую форму. Наиболее типичными зонами поражения являются участки трения и повышенной влажности: подмышечные впадины, паховые и пахово-бедренные складки, область под молочными железами, шея, внутренняя поверхность бёдер и межъягодичная складка. Очаги, как правило, располагаются симметрично^[10]. В складках кожа мацерирована, поверхность очагов влажная, часто с неприятным запахом. Возможен периферический рост за счёт появления новых пузырей на краях поражения. В хронических очагах формируются утолщённые вегетирующие бляшки с трещинами и бороздами, напоминающими мозговые извилины, что является патогномоничным симптомом заболевания^[3][6]. Феномен Никольского возле очагов поражения положителен^[1][4].

Из субъективных ощущений отмечаются зуд, жжение и боль. У большинства пациентов наблюдается усиление симптомов в летний период под воздействием тепла, ультрафиолета, повышенного потоотделения или трения^[10]. Присоединение вторичной инфекции сопровождается усилением воспаления, мацерацией, появлением неприятного запаха и формированием вегетаций. Поражение слизистых оболочек наблюдается редко, однако возможно вовлечение полости рта, пищевода, вульвы и конъюнктивы. На ногтевых пластинках примерно у 70 % больных выявляется продольная белая полосчатость (продольная лейконихия), рассматриваемая как диагностически значимый признак. После заживления элементы, как правило, не оставляют рубцов, но может сохраняться поствоспалительная гиперпигментация^[1][3][4].

Заболевание оказывает значительное влияние на качество жизни пациентов вследствие хронического течения, болевых ощущений, зуда и неприятного запаха, а также выраженного психоэмоционального дискомфорта^[1][4].

При цитологическом исследовании мазков-отпечатков с поверхности эрозий выявляются акантолитические клетки, отличающиеся от таковых при истинной пузырчатке отсутствием дегенеративных изменений. Гистологическое исследование биопсийного материала кожи выявляет акантолитические щелевидные пузыри в надбазальной части эпидермиса с характерной картиной «разрушенной кирпичной стены», обусловленной нарушением сцепления между супрабазальными кератиноцитами, единичные межклеточные мостики при этом сохраняются. Возможны образование везикул и расщепление эпидермиса, при этом придатки кожи не вовлекаются в патологический процесс. В некоторых случаях отмечается дискератоидное преобразование отдельных акантолитических клеток, преимущественно в зернистом слое. Дермальные сосочки удлинены, выступают в полость пузырей и выстланы одним рядом базальных клеток. В хронических очагах отмечаются гиперплазия эпидермиса, ортокератоз и паракератоз, в поверхностной дерме — умеренный периваскулярный лимфоцитарный инфильтрат^[1][2][3].

При исследовании методом прямой иммунофлюоресценции выявляются иммуноглобулины классов A и M, компонент комплемента С3 и фибринозный экссудат. Фиксация С3-компонента наблюдается не только в местах локализации антител, но и вне зон антигенных мишеней, что указывает на активацию системы комплемента как классическим, так и альтернативным путями. При непрямой иммунофлюоресценции в сыворотке крови больных определяется повышенная концентрация IgA и IgG при низком содержании IgM. У большинства пациентов выявляются циркулирующие IgG-антитела к антигенам десмосомального аппарата и компонентам эпидермиса и дермы^[2].

При необходимости в диагностически сложных случаях может быть проведено молекулярно-генетическое исследование для выявления мутаций в гене ATP2C1^[4].

Дерматоскопия является неинвазивным методом, позволяющим визуализировать характерные признаки болезни Гужеро — Хейли — Хейли и использоваться как дополнительный инструмент диагностики. Наиболее типичными дерматоскопическими признаками заболевания являются белые облаковидные структуры, разделённые розовыми бороздами. Также выявляется характерный рисунок, напоминающий смятую ткань, который считается специфическим для данной патологии. В большинстве случаев наблюдаются розовые бесструктурные участки, соответствующие эрозиям, по краям которых располагаются чешуйки. Часто отмечаются белые точки, окружённые точечными кровеносными сосудами, равномерно распределёнными по поверхности поражения. Кроме того, описываются линейно извитые сосуды и жёлтые чешуйки, преимущественно на периферии эрозий^[4][11].

Дифференциальную диагностику заболевания следует проводить со следующими заболеваниями^[3][4][7]:

• болезнь Дарье-Уайта;
• экзема^[1];
• болезнь Гровера;
• болезнь Галли — Галли;
• интертригинозный псориаз;
• паховая эпидермофития;
• эритразма;
• себорейный дерматит;
• кандидоз кожных складок;
• истинная пузырчатка;
• лекарственно-индуцированная пузырчатка;
• экстрамаммарная болезнь Педжета;
• IgA-пузырчатка;
• паранеопластическая пузырчатка;
• пузырчатка беременных;
• стригущий лишай;
• хроническая язвенно-вегетирующая пиодермия;
• герпетиформная пузырчатка;
• вегетирующая пузырчатка;
• интертриго;
• дерматофития;
• гранулярный паракератоз;
• чёрный акантоз;
• генитальный папулёзный акантолитический дискератоз;
• импетиго^[2];
• субкорнеальный пустулёз Снеддона — Уилкинсона^[2];
• герпетиформный дерматит Дюринга^[2].

Болезнь Гужеро — Хейли — Хейли может сопровождаться рядом осложнений, связанных как с самим заболеванием, так и с побочными эффектами терапии. Наиболее частым осложнением является присоединение вторичной бактериальной инфекции, чаще всего вызванной золотистым стафилококком. Развитие вторичной инфекции сопровождается мацерацией и гнойным воспалением очагов, что приводит к появлению неприятного запаха и может вызвать образование абсцессов^[4][7].

В отдельных случаях происходит инфицирование очагов вирусом простого герпеса, что приводит к генерализованной форме заболевания — герпетической экземе (экземе Капоши), характеризующейся обширными болезненными высыпаниями и симптомами общей интоксикации^[10].

Хроническое воспаление при длительно существующих, рецидивирующих очагах болезни Гужеро — Хейли — Хейли в редких случаях может приводить к злокачественной трансформации с развитием плоскоклеточного рака, преимущественно в области гениталий, иногда в сочетании с вирусом папилломы человека^[4].

Среди других осложнений описаны целлюлит, формирование рубцов, а также выраженные психоэмоциональные нарушения, включая депрессивные расстройства, обусловленные хроническим рецидивирующим и резистентным к терапии течением заболевания. При длительном применении системных глюкокортикоидов возможно развитие побочных эффектов: остеопороз, катаракта, стрии, язвенная болезнь желудка и др.^[7]

Болезнь Гужеро — Хейли — Хейли отличается хроническим и часто рецидивирующим течением, что обуславливает необходимость комбинированного и индивидуализированного подхода. В лёгких случаях применяются местные антибиотики и антисептики, мягкие местные глюкокортикоиды, обеспечивающие временное улучшение. При наличии грибковой колонизации рекомендовано использование кетоконазола. При более обширных высыпаниях показано назначение системных антибактериальных средств, преимущественно макролидов или тетрациклинов, подавляющих активность протеаз и акантолиз. Подбор антибиотиков осуществляется с учётом бактериологического исследования и чувствительности флоры^[4][6].

При резистентных формах заболевания используются дапсон, системные глюкокортикоиды в средних дозах, метотрексат, ретиноиды (изотретиноин, ацитретин, этретинат), а также отдельные иммуномодуляторы. У большинства пациентов достигается положительный эффект при кратковременном применении глюкокортикоидов в сочетании с антибактериальной терапией^[1][6].

Местные ингибиторы кальциневрина (такролимус, пимекролимус) рассматриваются как препараты второй линии либо для длительного контроля заболевания, особенно в чувствительных областях тела, где нежелательно длительное использование глюкокортикоидов. Они не блокируют синтез коллагена и не приводят к атрофии кожи, в отличие от местных глюкокортикоидов. В отдельных случаях может использоваться кальципотриол, воздействующий на дифференцировку кератиноцитов за счёт своей регуляции кальция^[6][10].

Дополнительные методы включают фототерапию, применение фотодинамической терапии с 5-аминолевулиновой кислотой, инъекции ботулинического токсина типа А, направленные на снижение потоотделения и, следовательно, уменьшение числа рецидивов. Отмечены также положительные результаты при использовании системных антихолинергических препаратов (гликопирролат), контролирующих гипергидроз. При локализованных и торпидных формах заболевания возможны хирургические и абляционные методы: дермабразия, углекислотная или эрбиевая лазерная абляция, импульсный лазер на красителях^[4][6].

Пузырчатка Гужеро — Хейли — Хейли характеризуется хроническим волнообразным течением с чередованием периодов обострений и ремиссий, которые могут продолжаться от нескольких месяцев до нескольких лет. У многих пациентов со временем наблюдается удлинение ремиссий и уменьшение выраженности симптомов, а в некоторых случаях отмечается спонтанное улучшение состояния с возрастом. Однако у части больных течение остаётся стабильным или имеет тенденцию к прогрессированию. Заболевание не представляет угрозы для жизни и не оказывает значимого влияния на её продолжительность, однако доставляет выраженный физический и психологический дискомфорт. При адекватном лечении и соблюдении профилактических мер возможно достижение стойкой клинической ремиссии и удовлетворительного качества жизни^[4][7].

Наблюдение у врача — дерматовенеролога.

Профилактика пузырчатки Гужеро — Хейли — Хейли направлена на предупреждение обострений и уснижение воздействия провоцирующих факторов. Следует избегать солнечных ожогов, повышенного потоотделения и трения кожи. В жаркую погоду рекомендуется ограничивать физические нагрузки, находиться в прохладных помещениях с хорошей вентиляцией или кондиционером^[10].

Важно тщательно соблюдать правила гигиены: 1-2 раза в день мягко очищать и тщательно высушивать кожные складки, используя щадящие моющие средства, при необходимости применять антисептические растворы для профилактики вторичных инфекций. Рекомендуется носить свободную одежду из мягких, воздухопроницаемых тканей, а также использовать впитывающие прокладки в зонах повышенного трения. При избыточной массе тела рекомендуется снижение веса, что способствует уменьшению травматизации кожи. При выраженном потоотделении допустимо использование антиперспирантов на основе солей алюминия. Пациентам с наследственными формами заболевания рекомендуется генетическое консультирование, особенно при планировании беременности^[10].