Синдром Блоха — Сульцбергера

Впервые синдром был описан английским врачом Гарродом А. в 1906 году, однако систематическое изучение началось лишь два десятилетия спустя. Своё название болезнь получила по именам швейцарского дерматолога Б. Блоха (1926 г.) и американского педиатра М. Сульцбергера (1929 г.), чьи работы стали ключевыми для её идентификации^[1].

Кожные проявления характеризуются стадийным течением, при котором отдельные стадии могут последовательно сменять друг друга или существовать одновременно^[2]:

• I стадия, воспалительная (везикулобуллезная), проявляется возникновением везикулярных высыпаний на эритематозном фоне, расположенных строго по линиям Блашко. Эти поражения обычно появляются при рождении или в течение первых восьми недель жизни и сохраняются от двух недель до четырех месяцев. Типичная локализация включает конечности и туловище. Данные образования обычно регрессируют к 18-месячному возрасту, однако возможны рецидивы в более старшем возрасте даже после полного исчезновения, особенно на фоне лихорадочных состояний.
• II стадия, веррукозная, характеризуется появлением линейных бородавчатых папул и бляшек, расположенных вдоль линий Блашко, но не обязательно совпадающих с локализацией предыдущих воспалительных изменений. Поражения затрагивают дистальные отделы конечностей и волосистую часть головы. Кожные проявления второй стадии возникают в первые месяцы жизни, часто на фоне регрессирующих проявлениях первой стадии.
• II стадия, гиперпигментная, проявляется характерными вихревидными гиперпигментированными бляшками синевато-серого оттенка (напоминающими «мраморный торт»), расположенными по линиям Блашко и медленно регрессирующими. Эти высыпания отсутствуют при рождении и появляются в возрасте от 6 месяцев до 1 года на смену веррукозным поражениям. Основная локализация включает туловище, подмышечные впадины и паховую область, однако необходимо тщательное обследование всей поверхности кожи в связи с возможностью минимальных проявлений. Данные изменения обычно исчезают к подростковому возрасту.
• IV стадия, гипопигментно-атрофическая, характеризуется появлением бледных безволосых линейных пятен и бляшек с отсутствием потовых желез, наиболее часто локализующихся на задней поверхности голеней и предплечий. Указанные изменения отличаются хроническим персистирующим течением^[2].

Пигментная инконтиненция представляет собой заболевание, наследуемое по Х-сцепленному типу. У большинства пациентов наблюдается вновь возникшая мутация в гене IKBKG, который также известен как ингибитор гамма-киназы каппа-В, или IKK-гамма, или важный модулятор NF-kappa-B (NEMO). Этот ген расположен на участке Xq28. Белок IKBKG активирует ядерный фактор каппа-бета-цепь-энхансер активированных В-клеток (NF-кB), который играет критическую роль в регулировании клеточных процессов: апоптоз, клеточный цикл, воспалительные реакции, иммунный ответ и многих других. В нормальных физиологических условиях NF-кB выполняет защитную функцию, предохраняя клетки от гибели. Он пребывает в клетках в неактивном состоянии и переходит в активную форму для инициации воспалительной реакции в ответ на такие угрозы, как бактериальная или вирусная инфекция, а также на клеточный стресс. Нарушение нормального функционирования белка IKBKG приводит к тому, что он теряет свою способность защищать клетки от запрограммированной клеточной гибели (апоптоза). Как следствие, в ответ на внешние или внутренние раздражители происходит чрезмерная гибель клеток. Вследствие доминантного характера наследования, сцепленного с Х-хромосомой, пигментная инконтиненция обычно приводит к летальному исходу у эмбрионов мужского пола во внутриутробном периоде развития (эмбриогенезе). Тем не менее в медицинской литературе зафиксированы случаи заболевания у лиц мужского пола. Это явление может быть объяснено такими механизмами, как соматический мозаицизм (присутствие в организме клеток с разным генетическим набором), гипоморфные мутации (мутации, лишь частично снижающие функцию гена), или наличием дополнительной Х-хромосомы, как это происходит, например, при синдроме Клайнфельтера. Женщины наследуют по одной Х-хромосоме от каждого из родителей, и в процессе раннего эмбриогенеза в их клетках происходит случайная инактивация одной из двух Х-хромосом (процесс, известный как лионизация). Однако инактивация одной Х-хромосомы происходит не во всех клетках одинаково. Таким образом, у женщин формируется функциональная мозаичность, означающая, что в их организме присутствуют две различные клеточные линии. Поражения кожи при данном заболевании развиваются строго вдоль так называемых линий Блашко. Эти линии визуально отражают путь миграции эмбриональных клеток-предшественников во время внутриутробного развития и в норме, при отсутствии пигментных аномалий кожи, остаются незаметными^[2].

Патогенез синдрома Блоха — Сульцбергера детерминирован мутацией гена IKBKG (NEMO) в локусе Xq28, кодирующего регуляторный белок модулятора NF-κB. Данный белок является критическим компонентом сигнального каскада NF-κB, регулирующего экспрессию генов, ассоциированных с апоптозом, воспалением и клеточным выживанием. Наиболее частый генетический дефект — делеция экзонов 4—10 — приводит к синтезу нефункционального укороченного белка или его полному отсутствию, что обусловливает блокаду активации пути NF-κB. Следствием указанной блокады является утрата антиапоптотической защиты и повышенная чувствительность клеток, несущих мутантный аллель, к апоптозу в условиях воспалительных стимулов. Данный молекулярный механизм объясняет стадийность кожных проявлений. На буллёзной стадии наблюдается массовый апоптоз кератиноцитов с формированием интраэпидермальных пузырей и инфильтрацией эозинофилами. Веррукозная стадия характеризуется компенсаторной гиперплазией эпидермиса и гиперкератозом. На стадии гиперпигментации происходит деструкция базального слоя эпидермиса с высвобождением меланина и его фагоцитозом дермальными макрофагами. Финальная атрофическая стадия сопровождается дегенерацией меланоцитов и придатков кожи. Системные проявления, включая неврологические (эпилепсия, задержка развития), офтальмологические (ретинальная ишемия, неоваскуляризация) и стоматологические (адентия, конические зубы) аномалии, связаны с нарушением регуляции апоптоза, васкулогенеза и клеточной дифференцировки в процессе эмбрионального развития вследствие дисфункции NF-κB-зависимых сигнальных путей^[3].

Синдром Блоха — Сульцбергера относится к группе системных меланобластозов. Частота синдрома составляет 1 на 10 000 девочек или 1 на 75 000 новорожденных. Болеют почти исключительно девочки, так как развитие патологии связано с Х-хромосомой, генная мутация летальна для плодов мужского пола^[1].

Ключевым диагностическим критерием является наличие характерной прогрессирующей кожной сыпи, проходящей четыре классические стадии: везикулобуллёзную, веррукозную, гиперпигментную и атрофически-гипопигментную^[4].

В ходе осмотра глазного дна выявляют ретинальную ишемию, неоваскуляризацию, кровоизлияния в стекловидное тело, а также атрофию зрительного нерва, которые являются частыми проявлениями заболевания^[4].

Неврологическое обследование направлено на выявление структурных аномалий мозга (микроцефалия, пороки развития коры, кисты) и связанных с ними неврологических симптомов (судороги, задержка психомоторного развития)^[4].

Стоматологический осмотр направлен на выявление частичной адентии, конической или уплощенной формы зубов, а также позднего прорезывания^[4].

Молекулярно-генетическое исследование — золотой стандарт диагностики. Оно заключается в поиске делеции экзонов 4—10 гена IKBKG (NEMO) на Х-хромосоме (локус Xq28), которая составляет примерно 80 % случаев. При отсутствии данной делеции проводится полное секвенирование кодирующих последовательностей гена для выявления точечных мутаций. У пациентов мужского пола с кариотипом 46,XY и клиническими признаками пигментной инконтиненции необходимо исключение соматического мозаицизма или синдрома Клайнфельтера (47,XXY)^[4].

При цитологическом исследовании патогномоничным признаком считается эозинофилия содержимого пузырей на первой стадии и феномен «рассыпанного пигмента» по типу завихрений и линий Блашко на третьей стадии^[4].

Гистологическое исследование кожи на буллезной стадии выявляет интраэпидермальные пузыри со скоплениями эозинофилов, спонгиоз и апоптоз кератиноцитов; на веррукозной стадии — акантоз, гиперкератоз и дискератоз; на пигментной стадии — депигментацию базального слоя и наличие меланина в дерме со скоплениями меланофагов^[4].

Дифференциальная диагностика требует учета стадийности кожных проявлений. На везикулобуллёзной стадии заболевание дифференцируют с врожденной герпетической инфекцией, для которой характерно появление сгруппированных геморрагических везикул на волосистой части головы и в местах травматизации кожи, а также с буллезным импетиго, буллезным эпидермолизом и врожденной ихтиозиформной эритродермией. На веррукозной стадии дифференциальный диагноз проводят с линейным эпидермальным невусом и линейным лишаем. Гиперпигментная стадия требует исключения линейного и вихревидного невоидного гипермеланоза. На атрофически-гипопигментной стадии дифференциация осуществляется с гипомеланозом Ито и очаговой гипоплазией дермы (синдром Гольца)^[2].

Офтальмологические проявления, включая ретинальные васкулопатии с экссудацией и геморрагиями, необходимо дифференцировать с ретинопатией недоношенных, семейной экссудативной витреоретинопатией и болезнью Норри. Недержание пигмента признается одной из значимых причин лейкокории в детской офтальмологической практике^[2].

Этиотропной терапии, направленной на устранение генетической причины синдрома Блоха — Сульцбергера. Лечение носит мультидисциплинарный характер и является исключительно симптоматическим и профилактическим, направленным на купирование острых проявлений и предотвращение осложнений со стороны различных органов и систем^[2].

Ведение пациента начинается с подтверждения диагноза и всеобъемлющего обследования для оценки степени вовлеченности кожи, нервной системы, органов зрения и зубочелюстной системы. На кожной везикулобуллезной стадии основной задачей является профилактика вторичной бактериальной инфекции. Для этого проводится тщательный уход за кожей с применением антисептических средств (например, хлоргексидина, растворов анилиновых красителей) и наложением асептических повязок. При признаках бактериального инфицирования назначаются топические или системные антибиотики на основе результатов бактериологического посева. В случаях выраженного воспалительного процесса и зуда могут применяться местные глюкокортикостероиды средней силы действия и антигистаминные препараты. Категорически противопоказано вскрытие пузырей в связи с высоким риском инфицирования^[2].

Системное лечение может потребоваться при тяжелых, рецидивирующих формах заболевания. Описаны отдельные случаи успешного применения системных кортикостероидов в остром везикулярном периоде, однако их использование остается дискутабельным и должно быть взвешено против потенциальных побочных эффектов. При развитии резистентных форм может быть рассмотрен вопрос о назначении иммуносупрессивной терапии^[2].

Неврологическое лечение направлено на контроль судорожного синдрома. Подбор противосудорожной терапии (вальпроевая кислота, карбамазепин, леветирацетам) осуществляется детским неврологом в соответствии с типом приступов и данными ЭЭГ. При структурных аномалиях мозга (пороки развития, кисты) может потребоваться наблюдение нейрохирурга^[3].

При развитии пролиферативной ретинопатии выполняют лазерную фотокоагуляцию или криокоагуляцию периферических зон сетчатки для предотвращения отслойки сетчатки и сохранения зрения^[2].

Стоматологическое вмешательство включает ортодонтическую коррекцию аномалий прикуса, вызванных частичной адентией или конической формой зубов. В дальнейшем может быть показано протезирование для восстановления функции жевания и эстетического вида^[3].

Психологическая поддержка и реабилитация показаны пациентам с задержкой психомоторного развития и неврологическим дефицитом. Рекомендуется проведение занятий с дефектологом, логопедом, физиотерапия^[2].

Прогноз для пациентов с синдромом Блоха — Сульцбергера определяется выраженностью висцеральных проявлений, преимущественно со стороны органа зрения и центральной нервной системы. Кожные изменения, несмотря на полиморфность клинической картины, не оказывают существенного влияния на общий прогноз заболевания. Наибольшие риски заболеваемости и смертности ассоциированы с офтальмологическими осложнениями, такими как ретинальные кровоизлияния, отслойка сетчатки и атрофия зрительного нерва, а также с неврологической патологией, включая резистентную эпилепсию, церебральные инфаркты и структурные аномалии развития головного мозга. Наличие труднокурабельных судорожных приступов и грубых органических поражений ЦНС коррелирует с высокой частотой задержки психомоторного развития и стойкого неврологического дефицита. Пациенты без значимого поражения сетчатки и центральной нервной системы имеют благоприятный прогноз с сохранной когнитивной функцией и нормальной ожидаемой продолжительностью жизни^[2].

Диспансерное наблюдение пациентов с синдромом Блоха — Сульцбергера представляет собой комплексную систему пожизненного мониторинга и направленного обследования, осуществляемую мультидисциплинарной командой специалистов. Основной целью является динамическая оценка состояния органов-мишеней, раннее выявление и коррекция осложнений, а также медико-генетическое консультирование семьи^[5].

Офтальмологический мониторинг проводится с частотой, определяемой тяжестью ретинопатии. В младенческом возрасте осмотр с обязательной офтальмоскопией при медикаментозном мидриазе выполняется ежеквартально до достижения 1 года, затем каждые 6 месяцев до 3 лет, а в дальнейшем — ежегодно при стабильном состоянии. При выявлении признаков ишемии периферии сетчатки или неоваскуляризации интервалы между осмотрами сокращаются^[5].

Неврологическое наблюдение включает регулярную оценку психомоторного развития, электроэнцефалографический контроль при наличии судорожного синдрома и нейровизуализацию (МРТ головного мозга) при диагностике структурных аномалий. Частота осмотров определяется индивидуально, но не реже двух раз в год в раннем детском возрасте^[5].

Дерматологический контроль необходим для оценки динамики кожных проявлений и подбора местной терапии в соответствии со стадийностью процесса. Осмотр проводится 1—2 раза в год, а также при обострениях^[5].

Стоматологическое наблюдение предусматривает регулярные осмотры с момента прорезывания зубов для своевременной ортодонтической коррекции аномалий прикуса и планирования зубного протезирования^[5].

Медико-генетическое консультирование направлено на разъяснение характера наследования заболевания, оценку рисков для потомства и обеспечение пренатальной диагностики при последующих беременностях^[5].

Специфическая первичная профилактика синдрома Блоха — Сульцбергера не разработана ввиду генетической природы заболевания. Профилактические мероприятия носят вторичный характер и направлены на предотвращение развития тяжелых органных осложнений^[6].