Ангидротическая эктодермальная дисплазия

Ангидротическая эктодермальная дисплазия была впервые описана в 1848 году британским врачом Джоном Тёрнэмом, который наблюдал двух братьев с отсутствием потоотделения, редким волосяным покровом и аномалиями зубов. В 1875 году Чарльз Дарвин представил описание семейной формы заболевания, определив наследственную природу этого заболевания. В 1929 году Уич использовал термин «ангидротическая эктодермальная дисплазия» для обозначения данной патологии. В 1996 году была выявлена мутация в гене EDA, расположенном на Х-хромосоме, что позволило установить генетическую природу сцепленного с полом варианта заболевания. В дальнейшем были описаны аутосомно-доминантные и аутосомно-рецессивные формы, связанные с мутациями в генах EDAR и EDARADD^[3][4].

Ангидротическая эктодермальная дисплазия классифицируется по типу наследования и молекулярно-генетическим особенностям. Выделяют три основные формы заболевания^[5][6]:

1. Сцепленная с Х-хромосомой рецессивная форма (синдром Криста — Сименса — Турена) — является наиболее распространённым вариантом заболевания. Развивается вследствие мутаций в гене EDA. Преимущественно поражает мужчин. У женщин, являющихся носительницами, могут быть частичные проявления заболевания.
2. Аутосомно-доминантная форма — связана с мутациями в гене EDAR. Может проявляться у обоих полов. Характеризуется менее выраженными симптомами.
3. Аутосомно-рецессивная форма — обусловлена мутациями в гене EDARADD. Проявляется при наличии двух мутантных аллелей и может сопровождаться вариабельной тяжестью клинических проявлений.

Ангидротическая эктодермальная дисплазия обусловлена мутациями в генах, регулирующих развитие производных эктодермы. Основными из них являются гены EDA, EDAR и EDARADD, участвующие в формировании эпителиальных структур в эмбриональном периоде. Наиболее частой является сцепленная с Х-хромосомой рецессивная форма, ассоциированная с мутациями в гене EDA, расположенном на участке Xq12-q13.1. Данный ген кодирует трансмембранный белок эктодисплазин А, играющий важную роль в передаче сигнала между эпителиальными и мезенхимальными клетками на ранних этапах морфогенеза. Аутосомно-доминантные формы заболевания связаны с мутациями в гене EDAR, кодирующем рецептор эктодисплазина. Аутосомно-рецессивные варианты обусловлены мутациями в гене EDARADD, кодирующем адаптерный белок, необходимый для передачи сигнала от рецептора внутрь клетки. В некоторых случаях ангидротическая эктодермальная дисплазия может быть связана с мутациями в гене WNT10A, который кодирует белок, участвующий в сигнальном пути Wnt. Этот сигнальный путь регулирует экспрессию генов и межклеточные взаимодействия в ходе эмбрионального развития, особенно важных для закладки зубов и других структур эктодермального происхождения^[5][7].

Патогенез ангидротической эктодермальной дисплазии связан с нарушением межклеточного взаимодействия между эпителиальными и мезенхимальными клетками в период эмбрионального развития. Ключевую роль в этом процессе играет сигнальная система, опосредованная лигандом эктодисплазином A и его рецептором EDAR, с участием адаптерного белка EDARADD. При физиологическом течении эмбриогенеза эта система активирует внутриклеточный каскад, в основе которого лежит путь передачи сигнала NF-κB. Он регулирует экспрессию генов, необходимых для нормального формирования структур эктодермального происхождения. При нарушении работы данного сигнального пути снижается экспрессия транскрипционных факторов, ответственных за развитие зубных зачатков, волосяных фолликулов и эккринных потовых желёз. В результате этого нарушаются процессы пролиферации, апоптоза и пространственной организации клеток эпителиального происхождения, что приводит к гипоплазии или аплазии соответствующих тканей и структур^[7][8].

Ангидротическая эктодермальная дисплазия является редким наследственным заболеванием. Распространённость оценивается приблизительно как 1 случай на 20 000—100 000 новорождённых. Наиболее частой формой является Х-сцепленный рецессивный вариант, преимущественно выявляемый у лиц мужского пола. Географическая или этническая предрасположенность не установлена^[9][10].

Ангидротическая эктодермальная дисплазия характеризуется триадой основных симптомов: гипотрихозом, гипогидрозом или ангидрозом, а также аномалиями зубного ряда. Заболевание манифестирует, как правило, в раннем детском возрасте^[9].

Одним из основных проявлений является нарушение потоотделения, связанное с гипоплазией или аплазией эккринных потовых желёз. У пациентов наблюдается выраженное снижение или полное отсутствие потоотделения (ангидроз), что клинически проявляется непереносимостью жары, эпизодами гипертермии и перегревания, в тяжёлых случаях — развитием теплового удара. У младенцев и детей раннего возраста это может быть единственным заметным симптомом^[7][9].

Дерматологические проявления включают сухость и истончение кожи (ксероз), склонность к образованию трещин, повышенную чувствительность к внешним факторам. У ряда пациентов отмечается эритема, особенно на лице, а также участки десквамации и гиперкератоза. Гипотрихоз характеризуется редкими, тонкими, ломкими волосами. Чаще всего поражается волосистая часть головы, брови и ресницы. Волосы могут быть обесцвеченными, лишёнными блеска, сухими. Отмечается замедленный рост и преждевременное выпадение. Волосяные фолликулы недоразвиты или отсутствуют. У некоторых пациентов наблюдается частичная алопеция^[7][11].

Зубочелюстные аномалии включают олигодонтию или полную адентию. Существующие зубы часто имеют неправильную форму (конические или заострённые), располагаются на значительном расстоянии друг от друга, прорезываются с задержкой. Эмаль зубов гипопластична, истончена, склонна к стиранию, что предрасполагает к развитию кариеса и других стоматологических осложнений. Часто наблюдается нарушение прикуса, требующее ортодонтической коррекции^[11][12].

Со стороны слизистых оболочек может наблюдаться сухость в полости рта, гипоплазия слюнных желёз, предрасположенность к воспалительным изменениям дёсен и слизистой оболочки щёк. У части пациентов выявляются рецидивирующие стоматиты. Также в некоторых случаях отмечаются аномалии развития ногтей (ониходистрофии), проявляющиеся ломкостью, тусклостью, продольной исчерченностью и замедленным ростом ногтевых пластин^[11][13].

Диагностика ангидротической эктодермальной дисплазии основывается на клинической картине, данных инструментальных методов исследования и молекулярно-генетическом подтверждении. Дерматоскопия кожных покровов может использоваться для оценки выраженности гипоплазии потовых желёз и других кожных проявлений. При ангидротической форме характерны отсутствие устьев потовых желёз и признаки кожной атрофии без воспалительных изменений. Дерматоскопия волосяной части головы может выявить редкие, недоразвитые волосяные фолликулы, что указывает на гипотрихоз. Оценка функции потовых желёз проводится с помощью йод-крахмального теста (проба Минора), при которой определяется отсутствие или резкое снижение потоотделения в ответ на тепловую стимуляцию. Стоматологическое обследование включает осмотр полости рта, оценку количества зубов, их формы, качества эмали и прикуса. Применяются методы ортопантомографии и прицельной рентгенографии для оценки состояния корней и зачатков зубов^[7][14].

Основным методом подтверждения диагноза является молекулярно-генетическое исследование. Выявление мутаций в генах EDA, EDAR, EDARADD или WNT10A методом прямого секвенирования позволяет достоверно определить форму заболевания и тип наследования^[10][15].

Ангидротическую эктодермальную дисплазию необходимо дифференцировать со следующими заболеваниями^[7][11]:

• Гидротическая эктодермальная дисплазия;
• Очаговая алопеция;
• Синдром Ротмунда — Томсона;
• Врождённая пахионихия;
• Синдром Негели — Франческетти — Ядассона;
• Синдром Вернера;
• Фокальная дермальная гипоплазия;
• Синдром Блоха — Сульцбергера;
• Синдром кератита — ихтиоза — глухоты;
• Врождённый гипотрихоз Марии Унны;
• Синдром Экарди — Гутьер;
• Синдром Виткопа.

Включают^[11][13]:

• Гипертермические состояния, включая эпизоды перегревания и тепловой удар в условиях высокой температуры окружающей среды;
• Раннее развитие кариеса, пульпита и других стоматологических заболеваний на фоне гипоплазии эмали и олигодонтии;
• Формирование патологического прикуса вследствие нарушения зубного ряда;
• Рецидивирующие воспалительные заболевания дыхательных путей, обусловленные сухостью слизистых оболочек;
• Повышенная сухость кожи, приводящая к образованию трещин и повышенной восприимчивости к вторичной бактериальной инфекции;
• Психоэмоциональные нарушения и социальная дезадаптация, связанные с выраженными косметическими дефектами и функциональными ограничениями.

Лечение ангидротической эктодермальной дисплазии носит симптоматический характер. Специфическая патогенетическая терапия не разработана, ведение пациентов осуществляется мультидисциплинарно, включая дерматолога, стоматолога, педиатра и медицинского генетика. Для коррекции выраженного ксероза кожи применяются увлажняющие и кератопластические средства. Используются смягчающие кремы и лосьоны на основе мочевины, глицерина и других компонентов, способствующих удержанию влаги в роговом слое эпидермиса. При наличии трещин или признаков вторичной инфекции назначаются местные антисептические и антибактериальные препараты. Нарушения прикуса требуют ортодонтической коррекции с использованием съёмных или несъёмных конструкций. При гипоплазии эмали применяются реминерализующие препараты и индивидуально подобранные средства гигиены полости рта для профилактики кариеса и других стоматологических осложнений. При выраженных изменениях волос рекомендуется использование мягких очищающих уходовых средств, препаратов, укрепляющих структуру волос, а также миноксидила, способствующего стимуляции роста^[7][16].

Ангидротическая эктодермальная дисплазия характеризуется стабильным, непрогрессирующим течением. Заболевание не оказывает влияния на продолжительность жизни, несмотря на наличие выраженных косметических и функциональных нарушений. При соблюдении рекомендаций по терморегуляции, гигиене полости рта и уходу за кожей возможно поддержание удовлетворительного уровня качества жизни^[3][13].

Специфическая профилактика ангидротической эктодермальной дисплазии не разработана. Для предупреждения гипертермии рекомендуется избегать перегрева, обеспечивать регулярное увлажнение кожных покровов, использовать лёгкую одежду из воздухопроницаемых тканей и пребывание в прохладных помещениях. Для профилактики стоматологических осложнений необходимо раннее обращение к стоматологу, профилактические осмотры, индивидуальный подбор средств гигиены полости рта и, при необходимости, проведение ортодонтического лечения. Медико-генетическое консультирование показано семьям с установленным диагнозом и при наличии отягощённого семейного анамнеза^[7][17].