Кератодермия Меледа

Болезнь острова Меледа была впервые описана в 1826 году дубровницким врачом Луко Стулличем в итальянском журнале Antologia. Он наблюдал заболевание у нескольких кровных родственников — жителей острова Меледа (Млет), расположенного в Адриатическом море, и охарактеризовал его как «ненатуральную структуру кожи». Позднее болезнь получила название mal de Meleda (млетская болезнь) в честь острова, где впервые была зафиксирована. Остров в течение многих столетий использовался как изолятор для больных чумой и лепрой, что способствовало созданию условий для кровного родства и распространению заболевания в пределах ограниченного генофонда^[4][3].

Выделяют^[5]:

• диффузную ладонно-подошвенную кератодермию,
• фокальную ладонно-подошвенную кератодермию,
• точечную ладонно-подошвенную кератодермию.

Болезнь острова Меледа вызывается биаллельными мутациями в гене SLURP1, расположенном на длинном плече 8-й хромосомы (локус 8q24.3). Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу: заболевание развивается только в случае унаследования патологических аллелей от обоих родителей. Ген SLURP1 кодирует белок SLURP-1, экспрессируемый преимущественно в зернистом слое эпидермиса. Основные патогенные мутации включают миссенс-мутации, нонсенс-мутации, мутации сплайсинга и малые делеции. В редких случаях описаны крупные делеции, затрагивающие весь ген. Заболевание может встречаться в популяциях с высоким уровнем родственных браков^[3][6].

Ген SLURP1 кодирует белок SLURP-1 (секретируемый белок Ly-6/PLAUR 1), который экспрессируется преимущественно в зернистом слое эпидермиса и выполняет важные функции в поддержании гомеостаза эпидермиса^[3][7]. Этот белок участвует в регуляции апоптоза кератиноцитов, подавлении воспалительных процессов, а также взаимодействует с никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами, расположенными на клетках кожи. Через эти рецепторы SLURP-1 влияет на пролиферацию, дифференцировку и выживание кератиноцитов, способствуя нормальной регенерации эпидермиса^[3][8]. Мутации в гене SLURP1 приводят к снижению или полному отсутствию функционального белка SLURP-1. В результате нарушается нормальный механизм апоптоза кератиноцитов. Это приводит к избыточной пролиферации и выживанию кератиноцитов, результатом чего формируется выраженный гиперкератоз — утолщение кожи, особенно на ладонях и подошвах. Также SLURP-1 обладает противовоспалительными свойствами: он ингибирует секрецию фактора некроза опухоли альфа макрофагами и кератиноцитами. При отсутствии функционального SLURP-1 этот процесс не контролируется, что ведёт к активному высвобождению фактора некроза опухоли альфа. Это, в свою очередь, приводит к хемотаксису дендритных клеток и Т-лимфоцитов памяти, которые приводят к хроническому воспалению в эпидермисе^[3][8].

В эпидермисе отмечаются выраженный гиперкератоз, паракератоз, гипергранулёз и акантоз. В дерме, особенно в сосочковом слое, выявляется небольшой хронический воспалительный инфильтрат, состоящий преимущественно из лимфоцитов и гистиоцитов. Также характерен локальный гипергидроз, поверхность очагов кератоза обычно влажная, с чёрными точками выводных протоков потовых желёз^[4][9].

Распространённость кератодермии Меледа составляет около 1 случая на 100 000 человек. В мировой литературе описано около 300 пациентов с подтверждённым диагнозом. Большинство случаев зарегистрированы в странах Средиземноморья — в Южной и Восточной Европе, Северной Африке, на Ближнем Востоке и в Южной Азии^[6][10]. Особенно высокое число случаев выявлено в странах бывшей Югославии, в частности в Хорватии, а также в Алжире, Израиле и Тунисе^[3]. Частота заболевания не зависит от пола или этнической принадлежности^[10].

Кератодермия Меледа проявляется с рождения или в первые месяцы жизни, реже — в раннем детстве. Первым симптомом, как правило, является стойкая эритема с шелушением кожи ладоней и подошв, постепенно переходящая в диффузный симметричный гиперкератоз желтовато-коричневого цвета. Очаги имеют резкие границы и со временем распространяются на тыльную поверхность кистей и стоп в виде перчаток и носков^[11][12][3].

В возрасте 4—5 лет формируются плотные роговые наслоения, которые к 15—20 годам становятся массивными. Гиперкератоз может переходить на локтевые и коленные суставы, а также голени и предплечья. Возникают лихеноидные роговые папулы и бляшки, напоминающие псориаз или красный волосяной лишай. Периферия очагов поражения часто ограничена фиолетово-лиловым ободком шириной несколько миллиметров^[11][3][2].

Среди постоянных проявлений наблюдаются:

• локальный гипергидроз ладоней и подошв^[12][3];
• неприятный запах, связанный с присоединением вторичной бактериальной или грибковой инфекции^[12];
• мацерация кожи в зонах наибольшего ороговения^[11][4];
• глубокие болезненные трещины, особенно в области пяток^[4].

Ногтевые изменения встречаются часто и могут включать^[12][3]:

• подногтевой гиперкератоз;
• койлонихию;
• исчерченность (поперечная или продольная);
• вдавления и линии Бо;
• онихогрифоз;
• онихолизис.

У ряда пациентов отмечаются признаки склеродактилии^[6], контрактуры пальцев, образование фиброзных тяжей, а в тяжёлых случаях — спонтанная ампутация дистальных фаланг, атрофия фаланг^[4][12][2]. Отмечается укорочение фаланг V пальца (брахидактилия)^[6][2].

Также часто наблюдаются^[3][9]:

• стойкая шелушащаяся эритема периоральной области;
• лейкокератоз и лейкоплакия слизистой оболочки полости рта.

В ряде случаев болезнь сочетается с другими нарушениями^[4][11]:

• умственным или физическим недоразвитием;

• атопическими проявлениями (атопический дерматит, астма).

Волосы и зубы, как правило, не изменены. Болезнь имеет хроническое, прогрессирующее течение, однако у некоторых пациентов возможно частичное уменьшение выраженности симптомов с возрастом^[11][12]. Также описаны сезонные улучшения (например, в летнее время) и циклические обострения, особенно у женщин перед менструацией^[2].

• Молекулярно-генетическое исследование — выявление наличия определённой ДНК последовательности с мутацией в гене SLURP1 методом полимеразной цепной реакции; секвенирование гена SLURP1^[6].
• Гистологическое исследование поражённого участка кожи^[9].

Включает^[6][3]:

• синдром Папийона — Лефевра,
• кератодермия Грейтера,
• эпидермолитическая ладонно-подошвенная кератодермия,
• неэпидермолитическая ладонно-подошвенная кератодермия,
• ладонно-подошвенная кератодермия типа Нагашимы,
• лёгкие формы врождённой пахионихии,
• синдром Фовинкеля,
• ихтиоз,
• кератодермия Унны —Тоста,
• псориаз,
• красный плоский лишай,
• грибовидный микоз,
• дисменорейные, климактерические, псориатические, ладонно-подошвенные сифилиды,
• болезнь Девержи,
• тилотическая экзема,
• мозоли,
• бородавки.

Включают^[3][4]:

• контрактуры пальцев,
• атрофия фаланг,
• спонтанная ампутация дистальных фаланг,
• присоединение вторичной бактериальной или грибковой инфекции

Кератодермия Меледа трудно поддаётся лечению. Терапия носит симптоматический характер и направлена на смягчение ороговевшей кожи, уменьшение воспаления и предотвращение вторичных инфекций. Основу системного лечения составляют ретиноиды (ацитретин, изотретиноин), применяемые как перорально, так и в составе наружных средств^[6][12].

Местная терапия включает применение^[12][9]:

• кератолитических средств (5—10 % крем с мочевиной, салициловая кислота);
• увлажняющих кремов и лосьонов, улучшающих барьерную функцию кожи;
• антибактериальных и противогрибковых препаратов — при присоединении вторичной инфекции;
• инъекций 5-фторурацила.

В комплексном лечении возможно применение лазерного облучения и ПУВА-терапии, особенно в сочетании с системными препаратами. Также могут применяться препараты витамина D в составе наружной терапии. В отдельных случаях отмечается положительный эффект от наружного применения гентамицина^[9][12].

К современным подходам лечения относят использование ингибиторов эпидермального фактора роста (например, эролитиниба), которые способствуют снижению выраженности гиперкератоза при тяжёлом течении заболевания^[12].

Течение заболевания хроническое, прогноз для выздоровления неблагоприятный^[9]. При прекращении лечения клинические проявления, как правило, рецидивируют^[12]. Однако с возрастом интенсивность клинических проявлений часто уменьшается^[11].

Индивидуально.

Не разработана.