АссистентНовый вопросИсторияОбласти знаний
Партнёрские проектыСпецпроектыСтать автором
Сменить язык
О РУВИКИ

X-связанный ихтиоз

Экспертиза РАН

Logo-ran-black.png
Проведена экспертиза
Российской академией наук
Подробнее
Aprove.svg

Экспертиза РАН

Arrow-Right.png
Logo-ran.png
Проведена экспертиза
Российской академией наук
Подробнее

Х-связанный ихтиоз (Х-сцепленный рецессивный ихтиоз) — это кожное заболевание, вызванное наследственным дефицитом фермента стероидсульфатазы (STS), которым страдает от 1 из 2000 до 1 из 6000 мужчин[1]. Х-сцепленный ихтиоз проявляется сухостью и шелушением кожи и обусловлен делециями или мутациями в гене STS[2][3]. Это состояние также может возникать в контексте более крупных делеций, вызывающих синдромы смежных генов[4][5]. Лечение в основном направлено на облегчение кожных симптомов. Этот термин происходит от древнегреческого «ихтис», что означает «рыба»[2].

Общие сведения

История

В 1960-х годах рецессивный Х-связанный ихтиоз выделен как самостоятельная болезнь[6][7].

Этиология

undefined


Генетика играет решающую роль в развитии Х-связанного ихтиоза. Ген STS расположен на Х-хромосоме в сегменте Xp22.3, что делает этот синдром Х-сцепленным заболеванием, поражающим мужчин и женщин по-разному. 23-ю пару хромосом обычно называют «половыми хромосомами». У женщин две Х-хромосомы, а у мужчин — одна Х- и одна Y-хромосома. Таким образом, при отсутствии аномалий, мужчины несут одну копию гена STS, а женщины — две копии. Этот ген частично избегает инактивации X-хромосомы, и у женщин обычно экспрессируются большее количество STS-фермента, чем в организме мужчин[8][9].

Х-связанный ихтиоз может возникать в результате новых делеций или мутаций гена STS, но чаще всего наследуется от матери-носительницы. Гемизиготная делеция или мутация гена STS у мужчин приводит к полному отсутствию активности фермента, в то время как женщина-носительница мутации или делеции является гетерозиготной и все ещё имеет нормальную копию гена STS. Женщины-носительницы делеции или мутации STS по-прежнему экспрессируют фермент STS, хотя и со сниженной ферментативной активностью[10].

undefined

Патогенез

Дефицит фермента STS (EC 3.1.6.2), также известного как арилсульфатаза С, приводит к характерной сухости и шелушению кожи, характерному для ихтиоза. Исследования показывают, что кожные аномалии, наблюдаемые при Х-связанном ихтиозе, могут быть вызваны накоплением сульфата холестерина во внешнем эпидермисе, что приводит к нарушению барьерной функции и задержке корнеоцитов[10][11].

Эпидемиология

Х-связанный ихтиоз является второй по распространённости формой ихтиоза, уступая по распространённости только обыкновенному ихтиозу. Хотя это состояние в равной степени затрагивает все этнические группы и расы во всем мире, заболевание преимущественно поражает мужчин, а не женщин, как следует из его названия. Частота возникновения Х-связанного ихтиоза колеблется от 1 на 2500 до 1 на 6000 мужчин. Примечательно, что были зарегистрированы 3 случая Х-связанного ихтиоз у женщин от матерей-носителей и больных отцов[10].


Поскольку большинство случаев, по-видимому, происходит в результате передачи делеции STS от матери-носительницы, матери любого недавно диагностированного простого случая (то есть первого случая в семье) следует проводить ферментативное тестирование или анализ ДНК. В случае большой семьи, в которой много больных, статус носителя часто может быть присвоен на основе анализа родословной[10].

Мужчины с Х-связанный ихтиозом будут передавать Х-хромосому, содержащую делецию или мутацию STS, каждой из своих потомков женского пола, которые, следовательно, будут облигатными носителями. Однако это не затронет всех отпрысков мужского пола, поскольку они получат Y-хромосому своего отца. Женщины-носительницы делеции или мутации STS при каждой беременности имеют 50%-ный шанс передать её потомству. Таким образом, каждый потомок мужского пола имеет 50%-ный шанс заболеть Х-связанный ихтиозом, в то время как каждый потомок женского пола имеет 50%-ный шанс быть носителем этого заболевания. Любой человек, унаследовавший нормальную копию гена STS от матери, не будет затронут этим заболеванием, и вероятность того, что у него родится ребёнок, страдающий этим заболеванием, будет крайне низкой[10].

X-linked Recessive Inheritance-Ru(F).jpg
X-linked Recessive Inheritance-Ru(M).jpg

Диагностика

Х-связанный ихтиоз можно заподозрить на основании клинических данных, хотя для проявления симптомов может потребоваться разное время — от нескольких часов после рождения до года в более лёгких случаях. Диагноз обычно ставит дерматолог, который также обычно составляет план лечения[10].

Клиническая картина

Основными симптомами Х-связанного ихтиоза являются шелушение кожи, особенно на шее, туловище и нижних конечностях. Разгибательные поверхности, как правило, поражаются сильнее других участков кожи. Чешуйки диаметром более 4 мм прилипают к нижележащей коже и могут быть тёмно-коричневого или серого цвета. Симптомы могут ослабевать в течение лета[1].

Помимо шелушения кожи,Х-связанный ихтиоз обычно не ассоциируется с другими серьёзными медицинскими проблемами[12]. Фибрилляцией или трепетанием предсердий может страдать до 1 из 10 мужчин с Х-связанным ихтиозом[13]. Нарушения сердечного ритма у людей с Х-связанный ихтиозом, как правило, сочетаются с нарушениями желудочно-кишечного тракта и, вероятно, являются результатом дефицита стероидсульфатазы[14]. Сердечная аритмия при Х-связанный ихтиозе может быть связана с аномальным развитием межжелудочковой или межпредсердной перегородки[15]. Могут присутствовать помутнения роговицы, но они не влияют на зрение. У некоторых людей наблюдается крипторхизм. Люди с Х-связанным ихтиозом, по-видимому, подвержены повышенному риску нарушений ментального развития, таких как аутизм и синдром дефицита внимания и гиперактивности, а у некоторых пациентов наблюдаются проблемы с настроением[16]. На проблемы с настроением при Х-связанном ихтиозе, по-видимому, в наибольшей степени влияют стигматизация или травля, связанные с состоянием кожи, а также трудности с лечением кожных заболеваний[17]. Х-связанный ихтиоз ассоциируется с лёгкими и умеренными нарушениями памяти, которые, по-видимому, не зависят от влияния на настроение[18]. Нарушения свёртываемости крови могут чаще наблюдаться у мужчин с Х-связанным ихтиозом и у женщин-носителей[19]. Люди с этим диагнозом могут демонстрировать умственную отсталость, хотя считается, что это связано с делециями, охватывающими соседние гены (например, VCX) в дополнение к STS[20]. Патологии кожи и другие состояния, связанные с Х-связанный ихтиозом, вероятно, связаны с нарушением функции базальной мембраны и аномальными взаимодействиями с внеклеточным матриксом[21]. Подавление экспрессии гена STS в культурах клеток кожи человека влияет на сигнальные пути, связанные с функцией кожи, развитием мозга и сердца, а также свёртыванием крови, что может быть актуально для объяснение состояния кожи и повышенной вероятности развития СДВГ/аутизма, сердечных аритмий и нарушений гемостаза у пациентов с диагнозом Х-связанный ихтиоз[22].

Женщины-носительницы, как правило, не испытывают ни одной из этих проблем, но могут испытывать трудности во время родов, поскольку STS, экспрессирующийся в плаценте, играет важную роль в нормальных родах[23]. Женщины-носительницы также могут подвергаться несколько повышенному риску развития проблем с психическим здоровьем после родов[24].

Лабораторные исследования

Дефицит фермента STS подтверждается с помощью клинически доступного биохимического анализа. Выявление носительства может быть проведено у матерей больных сыновей с помощью этого теста. Также предлагается молекулярное тестирование на наличие делеций ДНК или мутаций, которое может быть особенно полезно при обследовании лиц с сопутствующими заболеваниями[10].

Дифференциальная диагностика

Врачи часто могут отличить приобретённый ихтиоз от врождённого по шелушению при приобретённом заболевании может также присутствовать на ладонях и подошвах и на кожных сгибах. Предполагаемые основные механизмы — секреция опухолью факторов роста кератиноцитов или аутоиммунный ответ, направленный против кожи[10].

Лечение

В настоящее время не существует окончательного лечения Х-связанного ихтиоза. Хотя пациентам с лёгкой формой заболевания лечение может не потребоваться, пациенты с более тяжёлыми симптомами могут обратиться за помощью из-за снижения качества жизни и социального дискомфорта. Основной подход к терапии направлен на уменьшение сухости кожи, уменьшение шелушения и улучшение внешнего вида кожи с помощью ежедневного купания, регулярного использования увлажняющих и смягчающих средств и нанесения кератолитических средств[10].

Длительный душ или ежедневные замачивания в сочетании с осторожным удалением чешуек с помощью текстурированной губки с последующим нанесением на влажную кожу вазелина или увлажняющих средств на основе увлажнителя являются краеугольным камнем лечения. Рекомендуются увлажняющие средства на основе лактата натрия, низкоконцентрированной мочевины и пропиленгликоля. Кроме того, добавление в ванну пищевой соды или увлажняющих масел может обеспечить дополнительные преимущества[10].

Дети старшего возраста и взрослые могут включать в схему лечения местные кератолитики. Однако их использование у маленьких детей затруднено из-за потенциального раздражения и дискомфорта. Следует проявлять осторожность при нанесении местных кератолитиков на большие поверхности тела у детей, учитывая риск системной абсорбции и связанной с этим токсичности. Обычно доступные кератолитики обычно содержат 5-12 % молочной кислоты, 2-10 % мочевины, 5-15 % гликолевой кислоты, 10-25 % пропиленгликоля и 3-6 % салициловой кислоты[10].

Пациенты наносят кератолитики один или два раза в день на поражённые участки. Начало лечения постепенное, чтобы предотвратить раздражение. Сначала пациенты могут наносить небольшое количество на участок один раз в неделю и постепенно увеличивать дозу. Один кератолитик может не дать адекватных результатов, что требует сочетания, например, 5 % молочной кислоты и 10 % мочевины или 2 % салициловой кислоты и 20 % мочевины[10].

При тяжёлых формах Х-связанного ихтиоза пациентам может быть полезно периодическое использование местных или даже системных ретиноидов. Существуют ограниченные данные относительно эффективности кератолитиков, местных и системных ретиноидов для лечения Х-связанного ихтиоза от лёгкой до тяжёлой степени. Тазаротен, 0,05 % гель, как было показано, вызывает заметное клиническое улучшение при Х-связанном ихтиозе, тогда как пероральный ацитретин значительно улучшил шелушение и эритему[10].

Утолщение кожи при Х-связанном ихтиозе может блокировать потовые железы, что ставит под угрозу способность пациента регулировать температуру тела. Эритема кожи является начальным индикатором перегрева, требующим доступа к прохладной среде и воде для пострадавших пациентов[10].

Диспансерное наблюдение

Офтальмологическое обследование, как правило, не требуется для мужчин, страдающих этим заболеванием, поскольку точечные помутнения роговицы бессимптомны. Однако, если присутствует крипторхизм, оправдана консультация уролога с последующим рутинным мониторингом на предмет карциномы яичек. Связь между карциномой яичек и Х-связанным ихтиозом неясна, имеются лишь несколько сообщений о единичных случаях[25][26][27].

У детей с синдромами смежных генов лечение включает сотрудничество различных медицинских специальностей, адаптированных к их конкретным сопутствующим симптомам[28]

Профилактика

Пренатальная диагностика возможна с использованием биохимических или молекулярных тестов. Однако использование пренатальной диагностики при генетических заболеваниях, которые в целом считаются доброкачественными, вызывает серьёзные этические соображения и требует подробного генетического консультирования[9].

Примечания

  1. ↑ 1 2 Carlo Gelmetti. Pediatric Dermatology and Dermatopathology: A Concise Atlas / Carlo Gelmetti, Caputo, Ruggero. — T&F STM, 2002. — P. 160. — ISBN 978-1-84184-120-5.
  2. ↑ 1 2 OMIM 308100
  3. ↑ Ballabio A, Parenti G, Carrozzo R, et al. (1987). “Isolation and characterization of a steroid sulfatase cDNA clone: genomic deletions in patients with X-chromosome-linked ichthyosis”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84 (13): 4519—23. Bibcode:1987PNAS...84.4519B. DOI:10.1073/pnas.84.13.4519. PMC 305121. PMID 3474618.
  4. ↑ Bonifas JM, Morley BJ, Oakey RE, Kan YW, Epstein EH (December 1987). “Cloning of a cDNA for steroid sulfatase: frequent occurrence of gene deletions in patients with recessive X chromosome-linked ichthyosis”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84 (24): 9248—51. Bibcode:1987PNAS...84.9248B. DOI:10.1073/pnas.84.24.9248. PMC 299730. PMID 3480541.
  5. ↑ Basler E, Grompe M, Parenti G, Yates J, Ballabio A (March 1992). “Identification of point mutations in the steroid sulfatase gene of three patients with X-linked ichthyosis”. Am. J. Hum. Genet. 50 (3): 483—91. PMC 1684279. PMID 1539590.
  6. ↑ Freedberg, et al. (2003). Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. (6th ed.). McGraw-Hill. ISBN 0-07-138076-0.
  7. ↑ James, William; Berger, Timothy; Elston, Dirk (2005). Andrews' Diseases of the Skin: Clinical Dermatology. (10th ed.). Saunders. ISBN 0-7216-2921-0.
  8. ↑ Valdes-Flores M, Kofman-Alfaro SH, Jimenez-Vaca AL, Cuevas-Covarrubias SA (August 2001). “Carrier identification by FISH analysis in isolated cases of X-linked ichthyosis”. Am. J. Med. Genet. 102 (2): 146—8. DOI:10.1002/ajmg.1450. PMID 11477606.
  9. ↑ 1 2 Cuevas-Covarrubias SA, Kofman-Alfaro S, Orozco Orozco E, Diaz-Zagoya JC (1995). “The biochemical identification of carrier state in mothers of sporadic cases of X-linked recessive ichthyosis”. Genet. Couns. 6 (2): 103—7. PMID 7546451.
  10. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Jonathan S. Crane, Amy S. Paller. X-Linked Ichthyosis (англ.). — 2024-01-25.
  11. ↑ Elias PM, Crumrine D, Rassner U, et al. (2004). “Basis for abnormal desquamation and permeability barrier dysfunction in RXLI”. J. Invest. Dermatol. 122 (2): 314—9. DOI:10.1046/j.1523-1747.2003.22258.x. PMID 15009711.
  12. ↑ DiGiovanna JJ, Robinson-Bostom L (2003). “Ichthyosis: etiology, diagnosis, and management”. Am J Clin Dermatol. 4 (2): 81—95. DOI:10.2165/00128071-200304020-00002. PMID 12553849. S2CID 243176269.
  13. ↑ Brcic, Lucija; Underwood, Jack FG; Kendall, Kimberley M.; Caseras, Xavier; Kirov, George; Davies, William (2020). “Medical and neurobehavioural phenotypes in carriers of X-linked ichthyosis-associated genetic deletions in the UK Biobank”. Journal of Medical Genetics. 57 (10): 692—698. DOI:10.1136/jmedgenet-2019-106676. PMC 7525778. PMID 32139392.
  14. ↑ Wren G, Baker E, Underwood JFG, Humby T, Thompson AR, Kirov G, Escott-Price V, Davies W (2022) Characterising heart rhythm abnormalities associated with Xp22.31 deletion Journal of Medical Genetics PMID 36379544 doi:10.1136/jmg-2022-108862 URL:https://jmg.bmj.com/content/early/2022/11/15/jmg-2022-108862.long
  15. ↑ Wren G, Davies W (2024) Cardiac arrhythmia in individuals with steroid sulfatase deficiency (X-linked ichthyosis): candidate anatomical and biochemical pathways Essays in Biochemistry PMID 38571328 doi:10.1042/EBC20230098 URL:https://portlandpress.com/essaysbiochem/article/doi/10.1042/EBC20230098/234273/Cardiac-arrhythmia-in-individuals-with-steroid
  16. ↑ Chatterjee S, Humby T, Davies W (2016) Behavioural and psychiatric phenotypes in men and boys with X-linked ichthyosis: evidence from a worldwide online survey. PLoS One 11(10): e0164417 PMID 27711218 doi:10.1371/journal.pone.0164417 URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0164417
  17. ↑ Wren G, Humby T, Thompson AR, Davies W (2022) Mood symptoms, neurodevelopmental traits, and their contributory factors in X-linked ichthyosis, ichthyosis vulgaris and psoriasis. Clinical and Experimental Dermatology PMID 35104372 doi:10.111/ced.15116 URL:https://doi.org/10.1111/ced.15116
  18. ↑ Wren G, Flanagan J, Underwood J, Thompson A, Humby T, Davies W (2024) Memory, mood and associated neuroanatomy in individuals with steroid sulphatase deficiency (X-linked ichthyosis). Genes Brain and Behavior doi:10.1111/gbb.12893 URL:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/gbb.12893
  19. ↑ Brcic L, Wren GH, Underwood JFG, Kirov G, Davies W (2022) Comorbid medical issues in X-linked ichthyosis. JID Innovations 2(3):100109 PMID 35330591 doi:10.1016/j.xjidi.2022.100109 URL: https://www.jidinnovations.org/article/S2667-0267(22)00016-9/fulltext
  20. ↑ Van Esch H, Hollanders K, Badisco L, et al. (2005). “Deletion of VCX-A due to NAHR plays a major role in the occurrence of mental retardation in patients with X-linked ichthyosis”. Hum. Mol. Genet. 14 (13): 1795—803. DOI:10.1093/hmg/ddi186. PMID 15888481.
  21. ↑ Wren GH, Davies W (2022) X-linked ichthyosis: New insights into a multi-system disorder Skin Health and Disease PMID 36479267 doi:10.1002/ski2.179 URL:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ski2.179
  22. ↑ McGeoghan F, Camera E, Maiellaro M, Menon M, Huang M, Dewan P, Ziaj S, Caley MP, Donaldson M, Enright AJ, O’Toole EA (2023) RNA sequencing and lipidomics uncovers novel pathomechanisms in recessive X-linked ichthyosis Frontiers in Molecular Biosciences 10:1176802 PMID 37363400 doi:10.3389/fmolb.2023.1176802 URL:https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmolb.2023.1176802/full
  23. ↑ Bradshaw KD, Carr BR (1986). “Placental sulfatase deficiency: maternal and fetal expression of steroid sulfatase deficiency and X-linked ichthyosis”. Obstet Gynecol Surv. 41 (7): 401—13. PMID 3531932.
  24. ↑ Cavenagh A, Chatterjee S, Davies W (2019) Behavioural and psychiatric phenotypes in female carriers of genetic mutations associated with X-linked ichthyosis. PLoS One 14(2): e0212330 PMID 30768640 doi:10.1371/journal.pone.0212330 URL:https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0212330
  25. ↑ Peter M. Elias, Mary L. Williams, Eung-Ho Choi, Kenneth R. Feingold. Role of cholesterol sulfate in epidermal structure and function: Lessons from X-linked ichthyosis (англ.) // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Molecular and Cell Biology of Lipids. — 2014-03. — Vol. 1841, iss. 3. — P. 353–361. — ISSN 1388-1981. — doi:10.1016/j.bbalip.2013.11.009.
  26. ↑ Jennifer L. Hand, Cassandra K. Runke, Jennelle C. Hodge. The phenotype spectrum of X-linked ichthyosis identified by chromosomal microarray (англ.) // Journal of the American Academy of Dermatology. — 2015-04. — Vol. 72, iss. 4. — P. 617–627. — ISSN 0190-9622. — doi:10.1016/j.jaad.2014.12.020.
  27. ↑ C. Haritoglou, B. Ugele, K.R. Kenyon, A. Kampik. Corneal Manifestations of X-Linked Ichthyosis in Two Brothers (англ.) // Cornea. — 2000-11. — Vol. 19, iss. 6. — P. 861–863. — ISSN 0277-3740. — doi:10.1097/00003226-200011000-00023.
  28. ↑ Press Releases (англ.). Timber. Дата обращения: 3 апреля 2022.

Дополнительно по теме

Категории