Фокальная дермальная гипоплазия

Первое описание клинического случая, соответствующего синдрому Гольца — Горлина, было опубликовано Воднянским П. в 1957 году. В 1962 году Гольц Р. В. и соавторы представили систематизированное описание заболевания на основании наблюдения трёх пациенток с врождённым истончением кожи, редкими волосами, выпячиванием жировой ткани в виде желтоватых папул, аномалиями конечностей, ногтей, зубов и глаз. В 2002 году был идентифицирован ген PORCN, мутации в котором лежат в основе развития ФДГ^[4].

ФДГ вызывается мутациями в гене PORCN, расположенном на коротком плече Х-хромосомы (Xp11.23). Этот ген кодирует трансмембранный белок поркупин (PORCN), который представляет собой ацилтрансферазу эндоплазматического ретикулума. Белок участвует в посттрансляционной модификации и синтезе сигнальных белков семейства Wnt, которые играют ключевую роль в регуляции эмбрионального развития^[6][5].

Описано более 80 различных мутаций гена PORCN, включая нонсенс-мутации и миссенс-мутации, мутации со сдвигом рамки считывания, а также частичные или полные делеции и нарушения сплайсинга. В большинстве случаев мутация возникает de novo^[7][5].

Мутации в гене PORCN препятствуют выработке функционального белка поркупина. Нарушения функции белка поркупина приводят к дефектам синтеза Wnt-белков, что нарушает передачу сигнала по Wnt-пути. Этот сигнальный путь регулирует пролиферацию, дифференцировку и миграцию клеток в ходе эмбриогенеза. При дефиците поркупина сигнальные белки Wnt не могут покинуть клетку и участвовать в межклеточной передаче сигнала, что приводит к сбоям в пролиферации, миграции и дифференцировке клеток в различных тканях^[7][5].

Степень выраженности клинических проявлений при ФДГ варьируется, что связано с механизмом случайной инактивации одной из Х-хромосом (лионизацией) у женщин. Такая инактивация приводит к мозаицизму клеточной популяции: в одних клетках активна мутантная Х-хромосома, в других — нормальная. В тканях, где преобладают клетки с неработающим геном PORCN, развиваются патологические изменения. Поражение кожи, как правило, соответствует эмбриональным линиям Блашко. ФДГ может поражать практически любой орган тела^[5][3].

На ранних стадиях заболевания при гистологическом исследовании кожи выявляются мелкие периваскулярные скопления жировых клеток (липоцитов), которые в отдельных случаях обнаруживаются также в сосочковом слое дермы. Атрофические участки кожи характеризуются выраженным истончением коллагеновых волокон дермы, вплоть до частичной или полной утраты коллагена. При лёгком течении жировая ткань локализуется преимущественно вокруг сосудов. В более тяжёлых случаях жировые клетки могут замещать значительную часть или всю соединительную ткань дермы. Иногда наблюдается слоистая структура: жировая ткань располагается между двумя слоями истончённой соединительной ткани. При выраженном разрастании жировой ткани возможна грыжеподобная пролабирация подкожной жировой клетчатки через истончённую кожу. Папилломатозные разрастания состоят из фиброзно-сосудистого стромального компонента, представленного рыхлой соединительной тканью с расширенными сосудами и периваскулярной инфильтрацией воспалительными клетками. Пигментированные пятна, напоминающие лентиго, связаны с увеличением содержания меланина в базальных кератиноцитах. В дерме при этом обнаруживается умеренная лимфоцитарная инфильтрация и большое количество меланофагов^[5].

ФДГ относится к числу крайне редких заболеваний. Распространенность заболевания неизвестна, описано всего около 300 случаев. Заболевание не имеет расовой или этнической предрасположенности и может встречаться у лиц любого происхождения^[7].

Синдром значительно чаще диагностируется у женщин: соотношение женщин и мужчин составляет примерно 9:1^[7]. Это связано с тем, что заболевание наследуется по Х-сцепленному доминантному типу, и наличие мутации у плода мужского пола в большинстве случаев приводит к внутриутробной гибели. У выживших мальчиков мутация, как правило, возникает de novo и представлена в мозаичной форме. Выжившие пациенты-мужчины составляют около 10 %^[8].

У женщин в большинстве случаев заболевание также возникает спорадически: около 95 % пациенток имеют de novo мутацию, не унаследованную от родителей^[4].

Заболевание манифестирует, как правило, с рождения, причём у женщин симптомы обычно выражены сильнее, чем у мужчин. У большинства пациентов интеллект не страдает, однако в ряде случаев может наблюдаться умственная отсталость разной степени выраженности^[6].

Основным и наиболее ранним проявлением заболевания являются кожные изменения. С рождения или в раннем младенческом возрасте появляются^[6][9]:

• Линейная, полосатая, точечная, решётчатая атрофии (гипоплазии). Очаги решётчатой атрофии обычно представлены мелкими точечными вдавлениями в коже, располагающимися вдоль линий Блашко. Участки истончённой или отсутствующей кожи неравномерно распределены по поверхности тела. Также характерна линейная пигментация кожи (чередование тёмных и светлых полос на коже).
• Выпячивания подкожной жировой ткани через участки истончённой дермы, которые выглядят как мягкие желтовато-розовые узелки;
• Врождённая аплазия кожи — очаги полного отсутствия эпидермиса, чаще на туловище и конечностях;
• Папилломы — бородавчатые наросты, развивающиеся с возрастом преимущественно вокруг естественных отверстий (ноздрей, губ, ануса, наружных половых органов), а также на слизистых (язык, глотка, пищевод), могут вызывать затруднение дыхания, глотания или сна;
• Телеангиэктазии — поверхностные сосудистые расширения;
• Редкие или ломкие волосы, иногда их полное отсутствие (очаговая алопеция), особенно в области темени;
• Аномалии ногтей — дистрофия, бороздчатость, гипоплазия, иногда полное отсутствие ногтей;
• Гиперкератоз ладоней и подошв, гипергидроз, ангидроз, редко — апокриновые невусы и гидроцистомы^[5].

Кожные проявления могут быть представлены в нескольких формах: эритематозной, псевдобуллёзной и формой врождённой аплазии. Атрофические зоны могут чередоваться с липоматозными разрастаниями или мелкими сосудистыми мальформациями. При микроскопическом исследовании выявляется глубокая перестройка дермы с участками гипоплазии, отёком и сосудистыми изменениями.

Синдром сопровождается разнообразными аномалиями скелета, которые варьируют по степени выраженности^[9]:

• Синдактилия как кожная, так и костная;
• Олигодактилия (отсутствие одного или нескольких пальцев);
• Аномалии кистей и стоп;
• Полидактилия, эктродактилия, адактилия;
• Микро- или брахицефалия;
• Генерализованный остеопороз,
• Краниофациальный дизостоз;
• Костные аномалии таза, позвоночника и рёбер — аномальные позвонки, расщепление позвоночника, сращение или расщепление рёбер, аномалии ключиц;
• Низкорослость, асимметрия конечностей и туловища, кифоз или сколиоз;
• Полосчатая остеопатия — образование вертикальных полосок на костях;
• Врождённые грыжи — пупочные и паховые, а также омфалоцеле — дефект передней брюшной стенки с выходом органов в пупочную область.
• Гигантоклеточные опухоли костей, остеохондромы и костные кисты — описаны в единичных случаях^[5].

Нарушения развития лицевого скелета и зубов включают^[6][9]:

• Асимметрия лица, гемиатрофия, заострённый подбородок;
• Низко посаженные, маленькие, часто деформированные уши, гипоплазия или дисплазия улитки;
• Узкая переносица, широкие или деформированные ноздри;
• Расщелины губы и нёба, высокое арковидное нёбо, расщелина языка;
• Аномалии зубов — олигодонтия (отсутствие отдельных зубов), дисплазия, неправильное расположение, гипоплазия эмали, нарушения прикуса.

Глазные аномалии встречаются у большинства пациентов и включают^[9][5].:

• Микрофтальмия, анофтальмия;
• Колобомы радужки, сосудистой оболочки или сетчатки;
• Катаракта, птоз, нистагм, заворот века;
• Смещение хрусталика, пигментная дегенерация сетчатки;
• Атрофия зрительного нерва, непроходимость слёзных каналов;
• Нарушения зрения различной степени, вплоть до слепоты.

Заболевание может сопровождаться поражением других органов и систем^[6][3][5]:

• Аномалии почек — агенезия, подковообразная почка, раздвоенный мочеточник, гидронефроз;
• Пороки сердца, включая открытый артериальный проток;
• Нарушения строения мочевого пузыря (экстрофия);
• Нарушения слуха (нейросенсорная или кондуктивная тугоухость), может быть поражён слуховой нерв;
• Холестеатома;
• Гастроинтестинальные аномалии — кишечная непроходимость, гастроэзофагеальный рефлюкс, смещение анального отверстия;
• Неврологические проявления — гидроцефалия, менингомиелоцеле, гипоплазия мозолистого тела, мальформации Арнольда — Киари;
• Задержка психомоторного развития, реже — выраженная умственная отсталость.

Клиническая картина заболевания крайне вариабельна: от лёгких кожных проявлений до множественных тяжёлых системных пороков. Несмотря на врождённый характер болезни, её течение может сопровождаться появлением новых симптомов в детстве и зрелом возрасте, особенно со стороны кожи и слизистых оболочек^[5].

• Молекулярно-генетическое исследование — выявление патогенной мутации в гене PORCN^[7].
• Гистологическое исследование поражённых участков кожи^[5].

• Рентгенография скелета — выявление костных аномалий (дефекты рёбер, сколиоз, гипоплазия конечностей). Рентгенография может выявить полосчатую остеопатию, которая характеризуется продольными бороздами в метафизах костей^[4][5].
• Офтальмоскопия — для выявления врождённых дефектов глаз^[8].
• Магнитно-резонансная томография брюшной полости — для исключения пороков развития внутренних органов^[8].
• Ультразвуковое исследование почек — для исключения врождённых аномалий мочевыводящей системы^[8].
• Аудиометрия — для выявления нарушений слуха^[8].

В ряде случаев ФДГ можно заподозрить уже на пренатальном периоде развития при проведении скринингового ультразвукового исследования во время беременности. При выявлении структурных аномалий беременной женщине рекомендуется медико-генетическое консультирование. Для подтверждения диагноза возможно проведение инвазивной пренатальной диагностики — биопсии ворсин хориона или амниоцентеза — с последующим молекулярно-генетическим анализом. Определение мутаций в гене PORCN позволяет установить наличие заболевания на ранних сроках беременности^[4][10].

Включает^[7][5]:

• микрофтальмия с синдромом линейных дефектов кожи,
• недержание пигмента,
• окулоцереброкутанный синдром,
• синдром Ротмунда — Томсона,
• синдром Айкарди,
• синдром Гольденхара,
• синдром Протея,
• синдром Адамса — Оливера,
• энцефалокраниокожный липоматоз,
• синдром Конради — Хюнермана,
• поверхностный липоматозный невус,
• врождённая аплазия кожи,
• бородавка.

Крупные перианальные папилломы могут вызывать трудности при дефекации и гигиене. В редких случаях папилломы в пищеводе или на стенке желудка вызывают непроходимость. Также могут возникать следующие осложнения^[5]:

• нарушения жевательной функции,
• речевые нарушения,
• изменение остроты зрения,
• гастропарез,
• гастроэзофагеальный рефлюкс,
• запоры,
• ограничение подвижности.

Возможен летальный исход в младенчестве^[7].

Лечение ФДГ носит симптоматический характер и направлено на улучшение качества жизни пациента. Включает в себя мультидисциплинарный подход:

• дерматологическая помощь — папилломы и телеангиэктазии могут удаляться с помощью лазерной терапии или хирургическим путём, особенно при выраженном дискомфорте^[4][3].
• ортопедическое лечение — при наличии деформаций костно-мышечной системы возможно хирургическое вмешательство, физиотерапия, лечебная физкультура, трудотерапия и использование вспомогательных ортопедических устройств^[4][8].
• офтальмологическая и стоматологическая коррекция — по показаниям — установка зубных протезов, коррекция нарушений зрения, лечение аномалий развития глаз и зубов^[8][7].
• отоларингологическая помощь — при снижении слуха возможно использование слуховых аппаратов^[8].
• неврологическая и психологическая поддержка — при наличии задержки психомоторного развития и когнитивных нарушений рекомендуется регулярная нейрореабилитация (массаж, лечебная физкультура) и психотерапевтическая помощь^[4].

Прогноз при ФДГ зависит от тяжести клинических проявлений и вовлечения жизненно важных органов. У большинства пациентов при лёгком течении заболевания возможна нормальная продолжительность жизни, однако кожные и глазные проявления могут сохраняться. Тяжёлые пороки развития, особенно со стороны жизненно важных органов, могут приводить к смерти в младенческом возрасте^[7][5]. Характерная высокая внутриутробная летальность для плодов мужского пола^[4].

Наблюдение у педиатра, дерматолога, гастроэнтеролога, оториноларинголога, стоматолога, челюстно-лицевого хирурга, офтальмолога, ортопеда^[5]. Также необходимы регулярные консультации психолога^[4].

Основной мерой профилактики являются пренатальная диагностика^[7].