Синдром Нетертона
Синдро́м Не́тертона (СН) — это тяжёлое наследственное аутосомно-рецессивное заболевание с вариабельной экспрессивностью, при котором нарушается кератинизация[1]. Заболевание связано с мутациями в гене SPINK5, который кодирует белок LEKTI, ингибирующий сериновые протеазы эпидермиса[2]. СН характеризуется триадой признаков — эритродермией, изменениями структуры волос по типу инвагинирующего трихорексиса и тяжёлой атопией[3]. Заболевание обычно встречается у лиц женского пола с частотой 1:50 000—200 000 населения[2]. Лечение СН симптоматическое[2] и направлено на восстановление кожного барьера, контроль воспаления и профилактику инфекций[4].
История
Клинические проявления СН впервые описали в 1949 году М. Комель и Й. Г. Рилле. В 1958 году американский врач-дерматолог Э. У. Нетертон опубликовал клинический случай линейного огибающего ихтиоза и инвагинирующего трихорексиса у 11-летней девочки, что позволило выделить характерную аномалию волос как ключевой диагностический признак. В 1964 году Уилкинсон объединил кожные проявления, аномалии волосяного стержня и атопический диатез в классическую триаду СН[5].
Этиология
СН возникает в результате мутаций в гене SPINK5, локализованном на длинном плече 5-й хромосоме (5q31-q32). Ген SPINK5 кодирует белок LEKTI — лимфо-эпителиальный ингибитор сериновых протеаз типа Kazal-5[1]. Описано более 80 вариантов патогенных мутаций, включая делеции, нонсенс-мутации, мутации со сдвигом рамки считывания и аномальным сплайсингом, приводящие к частичной или полной утрате функции белка LEKTI. LEKTI экспрессируется преимущественно в эпидермисе (высокая экспрессия в зернистом и верхнем шиповатом слоях), в эпителии слизистых и тельцах Гассаля в тимусе, а также в волосяных фолликулах[3][5].
СН наследуется по аутосомно-рецессивному типу[6].
Патогенез
Патогенез основан на недостатке или отсутствии функционального белка LEKTI. Его основная функция заключается в ингибировании сериновых протеаз класса калликреинов 5 (KLK5), 7 (KLK7) и 14 (KLK14), которые участвуют в созревании эпидермиса и контролируемой деградации корнеодесмосом[1].
При дефиците или отсутствии функционального белка LEKTI происходит неконтролируемая активация калликреиновых протеаз. KLK5 оказывает инициирующую роль: активирует собственную биосинтезную цепь и усиливает активность KLK7 и KLK14. Эти протеазы ускоряют разрушение белков корнеодесмосом — десмоглеина-1, десмоколлина-1 и корнеодесмосина, обеспечивающих прочность сцепления клеток рогового слоя. В результате возникает преждевременная десквамация[3][5]. Структурная несостоятельность рогового слоя ведёт к его истончению, нарушению сцепления корнеоцитов и формированию эритематозно-сквамозного процесса, характерного для СН[2].
Параллельно повышенная протеолитическая активность нарушает метаболизм липидов рогового слоя, включая процессы образования церамидов, что снижает плотность и однородность липидного «цемента». Это приводит к выраженной потере барьерной функции кожи, резкому увеличению трансэпидермальной потери воды, проникновению аллергенов и микробных факторов, а также повышает восприимчивость к бактериальным и вирусным инфекциям[7].
KLK5 обладает способностью активировать рецептор PAR-2 (protease-activated receptor-2) на поверхности кератиноцитов, что запускает сигнальную каскадную систему с участием транскрипционного фактора NF-κB. Активация PAR-2/NF-κB приводит к усиленной продукции провоспалительных медиаторов — интерлейкина-1β, интерлейкина-8, фактора некроза опухоли α, а также к выраженной экспрессии тимусного стромального лимфопоэтина. Тимусный стромальный лимфопоэтин активирует клетки Лангерганса, и направляет развитие Т-клеток по пути T-хелперов 2-го типа, и повышает концентрацию иммуноглобулина E. При этом происходит развитие аллергических реакций в виде различного рода атопии (атопический дерматит, крапивница, астма и др.)[1][3][5].
Характерные для СН барьерные нарушения также приводят к хронической стимуляции врождённого иммунитета и усилению активности Т-хелперов 17-го типа, сопровождающихся повышением концентрации интерлейкинов-17. Эти цитокины усиливают продукцию хемокинов, регулируют дифференцировку кератиноцитов и поддерживают длительное воспаление[4].
Повышенная активность KLK14 способствует аномальному процессингу структурных белков волос, что лежит в основе нарушений формирования волосового стержня[3].
Эпидемиология
Распространённость заболевания составляет от 1 случая на 50 000 населения до 1 случая на 200 000 населения. По данным статистики страдают СН преимущественно женщины[1].
Наследование осуществляется по аутосомно-рецессивному типу. Если оба родителя являются носителями одной мутантной копии гена, вероятность рождения ребёнка с заболеванием составляется 25 %, вероятность рождения ребёнка-носителя гена — 50 %, а вероятность рождения здорового ребёнка составляет 25 %[1].
Диагностика
Клиническая картина
СН обычно манифестирует при рождении или в первые недели жизни. Наиболее ранним и характерным проявлением является генерализованная эритродермия с диффузным мелко- или крупнопластинчатым шелушением, напоминающая врождённую ихтиозиформную эритродермию или тяжёлую форму атопического дерматита. У части новорождённых возможно наличие симптоматики «коллоидного плода»[1]. Значительная трансэпидермальная потеря воды приводит к дегидратации, нарушению терморегуляции, потере белка, повышая риск инфекций и сепсиса[5].
По мере роста ребёнка кожный процесс становится более вариабельным. У части пациентов генерализованная эритродермия сохраняется длительно, но чаще постепенно переходит в линейный огибающий ихтиоз, характеризующийся мигрирующими полициклическими и серпигинозными эритематозно-сквамозными бляшками с двойным шелушащимся ободком по периферии. Возможны также эритематозно-сквамозные высыпания с причудливыми очертаниями, напоминающими «псориазиформный ихтиоз»[1][2].
Для СН характерны изменения кожи по типу тяжёлого атопического дерматита без типичных зон локализации: диффузный ксероз, выраженная эритема, экзематозные и зудящие высыпания, лихенификация, особенно в области сгибов. У многих пациентов отмечаются крапивница, ангионевротический отёк, стойкий белый дермографизм, а также повышенная фоточувствительность[1][5].
На ладонях и подошвах наблюдается кератодермия желтоватого оттенка, а также гиперкератоз в виде шелушащихся линейных очагов причудливых очертаний. На волосистой части головы определяется диффузное поредение и дистрофия волос, часто с обломанными концами. В области локтевых, коленных, лучезапястных и голеностопных суставов, а также на задней поверхности шеи выражена лихенификация с усиленным кожным рисунком и следами расчёсов. На лице могут выявляться инфраорбитальные складки Моргана[1].
Аномалии волос вариабельны, они могут быть перекрученными или спирально закрученными, определяется инвагинирующий трихорексис («бамбуковые волосы») и узловатый трихорексис. Волосы короткие, тонкие, ломкие, слабые, тусклые, растут медленно, длина волос обычно не более 5 см. Поражаются также брови и ресницы, в тяжёлых случаях возможна очаговая или субтотальная алопеция[1]. У некоторых пациентов выраженность гипотрихоза уменьшается к периоду полового созревания[3].
Аллергические проявления выражены практически у всех пациентов. Отмечаются атопический дерматит, бронхиальная астма, аллергический ринит, пищевая аллергия, эпизоды крапивницы и ангионевротического отёка, диффузный нейродермит и экзема[1][8].
Системные проявления включают хроническую неинфекционную диарею, нарушения всасывания, недостаточную прибавку массы тела, низкий рост, задержку физического развития. У некоторых больных встречаются отставание психомоторного развития, задержка роста, а также дистрофические изменения зубов[1][8]. У части пациентов отмечается недостаточность поджелудочной железы[8].
Лабораторные исследования
- Клинический анализ крови — может наблюдаться эозинофилия[3].
- Биохимический анализ крови — определяется значительно повышение концентрации иммуноглобулина E[3].
- Молекулярно-биологическое исследование — выявление мутаций в гене SPINK5[1].
- Микроскопическое исследование стержней волос — выявляют патогномоничный признак — инвагинирующий трихорексис. Возможно наличие «симптома спички»[1].
- Гистологическое исследование поражённых участков кожи — гиперкератоз, псориазиформная гиперплазия эпидермиса и поверхностный воспалительный инфильтрат в дерме[1].
- Иммунофенотипирование с помощью проточной цитометрии — определяется фенотип активации лимфоцитов Т-хелперов с преобладанием Т-хелперов 17-го типа[1].
Инструментальные исследования
- Трихоскопия — выявляются изменения по типу «бамбуковых волос» (утолщение и инвагинация стержня), волосы по типу «клюшки для гольфа» могут наблюдаться вследствие разрыва стержня на уровне инвагинации около чашеобразной части стержня, симптом «спички» — сломанный волосяной стержень с выпуклым концом[5].
Дифференциальная диагностика
Дифференциальную диагностику следует проводить со следующими заболеваниями:
- небуллёзная врождённая ихтиозиформная эритродермия;
- атопический дерматит;
- ламеллярный ихтиоз;
- акродерматит энтеропатический[6];
- генерализованный себорейный дерматит;
- эритродермический псориаз;
- синдром стафилококковой обожжённой кожи[5];
- буллёзный ихтиоз Сименса;
- полиаллергия;
- синдром гипериммуноглобулинемии E;
- синдром Оменна[8];
- IPEX-синдром;
- синдром Вискотта — Олдрича;
- вульгарный ихтиоз[9].
Осложнения
Могут наблюдаться следующие осложнения:
- гипернатриемическая дегидратация;
- нарушения терморегуляции;
- нарушения в общем развитии;
- инфекции;
- сепсис[5];
- бронхопневмония;
- повышенный риск развития рака кожи[1];
- летальный исход[3].
Прогноз
Заболевание имеет хроническое, пожизненное течение с выраженной клинической гетерогенностью. У некоторых пациентов симптомы ослабевают с возрастом, у других сохраняются рецидивирующие или постоянные кожные проявления и аномалии волос[8].
Лечение
Лечение синдрома Нетертона в основном симптоматическое и направлено на восстановление кожного барьера, контроль воспаления и профилактику инфекций. Основу лечения составляет местная терапия, включающая применение смягчающих средств. Для предотвращения рецидивирующих инфекций рекомендуется применять антисептики. При присоединении инфекции назначают местные или системные антибиотики. Местные глюкокортикоиды и ингибиторы кальциневрина применяют с осторожностью, короткими курсами и на ограниченных участках. В тяжёлых случаях возможно применение внутривенного иммуноглобулина[3][5]. Могут назначаться антигистаминные препараты[4].
Биологические препараты рассматриваются как дополнительная терапия при тяжёлом течении СН[4].
Эффективность отмечена и при использовании ингибиторов интерлейкина-17, что способствует выраженному снижению воспалительных проявлений[3][4][5][8].
Ведутся исследования препаратов, направленных на ключевые молекулярные механизмы[4][5].
Диспансерное наблюдение
Наблюдение у врача-дерматовенеролога.
Профилактика
В семьях с выявленной мутацией SPINK5 возможно проведение пренатальной диагностики. С учётом аутосомно-рецессивного типа наследования заболевания рекомендуется генетическая консультация для определения риска рождения больного ребёнка и планирования беременности[6].
