Ламеллярный ихтиоз

Впервые заболевание было описано в 1841 году Е. Селигманном под названием «ламеллярная десквамация новорождённых». Термин «ламеллярный ихтиоз» был предложен в 1895 году Л. Гроссом и Л. Тороком^[5].

Ламеллярный ихтиоз является генетически гетерогенным заболеванием. Заболевание обусловлено мутациями в одном из ряда генов, контролирующих процессы ороговения, синтеза липидов и формирование эпидермального барьера. Наиболее значимыми являются следующие гены:

• TGM1 (14-я хромосома, локус 14q11): кодирует трансглутаминазу-1 — ключевой фермент, участвующий в образовании ороговевшей клеточной оболочки корнеоцитов. Мутации TGM1 являются самой частой причиной ламеллярного ихтиоза^[3].
• ABCA12 (2-я хромосома, локус 2q34): кодирует АТФ-зависимый транспортёр, обеспечивающий перенос липидов в ламеллярные гранулы. Его дефекты приводят к выраженному нарушению липидного барьера^[3].
• ALOX12B и ALOXE3: кодируют ферменты липоксигеназного пути, участвующие в биосинтезе эпидермальных липидов^[2].
• CYP4F22 и CERS3: участвуют в образовании церамидов и других компонентов наружного липидного слоя^[4].
• NIPAL4 (ICHTHYIN), PNPLA1, LIPN16 и др.: кодируют белки, вовлечённые в процессы дифференцировки кератиноцитов и липидного обмена^[2][6].

Патогенез ламеллярного ихтиоза основан на нарушении процессов дифференцировки кератиноцитов и формировании эпидермального барьера^[7].

При мутациях в гене TGM1 нарушается активность трансглутаминазы-1 — фермента, который катализирует образование изопептидных связей между белками предшественниками (инволюкрин, лорикрин, эллафин, кератиновые промежуточные филаменты, малые богатые пролином белки 1 и 2). При снижении или утрате активности фермента нарушается формирование ороговевшей клеточной оболочки корнеоцитов. В результате роговой слой оказывается структурно неполноценным, нарушается десквамация и развивается пролиферативный гиперкератоз^[3].

Важной составляющей патогенеза является нарушение синтеза и транспорта липидов, необходимых для построения межклеточного липидного матрикса. Мутации генов ABCA12, ALOX12B, ALOXE3, CYP4F22, CERS3, PNPLA1, NIPAL4 и ряда других приводят к недостаточной продукции церамидов и других компонентов липидного матрикса. Это приводит к^[3][2][4]:

• дефектам созревания ламеллярных гранул,
• снижению секреции липидов в роговой слой,
• выраженной потере эпидермального барьера.

Тяжесть клинических проявлений зависит от типа мутации. Известны как варианты, приводящие к частичному снижению активности фермента (более лёгкие формы), так и мутации, вызывающие полную потерю функции и тяжёлый фенотип^[3].

Дополнительным компонентом патогенеза является хроническая воспалительная активность. У пациентов отмечена повышенная экспрессия генов, связанных с активацией Th17-ответа, отражает хроническое воспаление, вторичное по отношению к нарушению барьера^[8].

Гистологическая картина ламеллярного ихтиоза характеризуется выраженным пролиферативным гиперкератозом с формированием широкого (0,2—0,3 мм) рогового слоя пластинчатого строения. Его пласты нередко расщепляются с образованием щелей, а в области волосяных фолликулов формируют массивные роговые пробки. В ряде участков нижние ряды рогового слоя приобретают сетчатый вид. Промежуточный слой отсутствует. Зернистый слой обычно нормальной толщины либо слегка увеличен (2—3 слоя), однако клетки более плоские и содержат мало гранул кератогиалина. В шиповатом слое встречаются вакуолизированные эпителиоциты; возможны проявления внутриклеточного отёка. Базальные клетки сохраняют цилиндрическую форму. Наблюдается повышенная митотическая активность в базальном и шиповатом слоях. Волосяные фолликулы дистрофичны. Количество потовых желёз уменьшено либо они не выявляются в препаратах. Возможно увеличение сальных желёз^[1][9].

Изменения в дерме проявляются умеренным отёком, гипертрофией сосочков дермы. В поверхностных отделах дермы выявляются хронические периваскулярные лимфогистиоцитарные инфильтраты различной степени выраженности. Коллагеновые волокна в верхней части дермы разрыхлены, в нижней чаще уплотнены; иногда наблюдается пролиферация фибробластов, при этом гиалин не обнаруживается^[1][9].

Распространённость ламеллярного ихтиоза в популяции оценивается в 1 случай на 100 000—300 000 новорождённых^[2]. Заболевание встречается с равной частотой среди лиц мужского и женского пола^[7]. Заболевание регистрируется среди всех этнических групп, однако чаще всего патология обнаруживается в семьях с близкородственными браками^[1].

Наследование происходит преимущественно по аутосомно-рецессивному типу, для развития заболевания ребёнок должен унаследовать две мутантные копии гена (по одной от каждого родителя-носителя). Риск рождения больного ребёнка у двух родителей-носителей составляет 25 % при каждой беременности^[10].

Диагноз врождённого ихтиоза может быть установлен на основании клинической картины, в сомнительных случаях проводят гистологическое исследование поражённой кожи^[5].

Ламеллярный ихтиоз обычно проявляются уже при рождении, когда ребёнок рождается с картиной «коллоидного плода»: кожа покрыта плотной, блестящей, натянутой полупрозрачной плёнкой^[3][7]. В течение нескольких недель плёнка отшелушивается крупными пластинками. После её отторжения обнажается ярко-гиперемированная и отёчная кожа. В первые годы после отшелушивания для больных характерно наличие генерализованной эритродермии^[4]. По мере уменьшения воспалительного компонента постепенно начинает преобладать диффузное шелушение: кожа покрывается крупными роговыми пластинами, которые представляют собой плотно фиксированные в центре и свободные по периферии чешуйки различного цвета — от светло-жёлтого и коричневого до почти чёрного^[1][3]. Наиболее выражены они на туловище, конечностях и в кожных складках^[1].

Натянутый кожный покров нередко приводит к маскообразному выражению лица^[11], выворачиванию век (эктропиону) и губ (эклабиуму), деформации носа^[3]. Может наблюдаться фотофобия, лагофтальм, кератит и постепенное снижение остроты зрения^[12]. Также часто наблюдается деформация ушных раковин; скопления чешуек в наружном слуховом проходе могут приводить к снижению слуха. На волосистой части головы формируются плотные роговые наслоения, что со временем может привести к рубцовой или краевой алопеции. Возможно истончение и поредение волос^[3][1]. Волосы и ногти растут ускоренно, ногтевые пластинки бывают утолщёнными, деформированными с выраженным подногтевым гиперкератозом^[3][7].

На ладонях и подошвах развивается выраженная кератодермия^[3]. На туловище, особенно в области спины, могут формироваться поперечные кожные складки, придающие ей характерную «волнистость»^[1]. Может наблюдаться гипогидроз^[2], в тяжёлых случаях — ангидроз^[4]. Это приводит к непереносимости жары, физической нагрузки и повышенной влажности^[3]. Нарушение барьерной функции кожи обуславливает склонность к обезвоживанию, трещинам, вторичным инфекциям. Сдавление грудной клетки ригидной плёнкой может приводить к респираторным нарушениям^[3].

У ряда пациентов встречаются контрактуры суставов из-за ограниченной растяжимости кожи^[2].

С возрастом эритродермия регрессирует, а гиперкератоз усиливается^[3].

Тяжесть клинических проявлений варьирует: от относительно лёгких форм с умеренной десквамацией до классического тяжёлого ламеллярного ихтиоза с выраженными нарушениями терморегуляции, деформациями век и губ^[3]. У пациентов могут наблюдаться задержка физического и, реже, умственного развития^[11].

• Световая микроскопия — выявляется гиперкератоз с небольшим количеством паракератотических клеток. Зернистый слой эпидермиса не изменён либо имеет признаки слабо выраженного сгущения клеток^[6].
• Электронно-микроскопическое исследование — выявляется увеличенное количество кератиносом в верхних отделах шиповатого слоя, плохое контурирование тонофиламентов, большие кератогиалиновые гранулы. В эпидермисе может быть много цементирующего межклеточного вещества, большое количество митохондрий в зернистом слое, что свидетельствует об усиленном эпидермопоэзе в сочетании с увеличением сцепления роговых клеток^[9].
• Гистологическая картина поражённых участков кожи^[9].
• Молекулярно-генетическое исследование — выявление специфического генетического дефекта^[5].

По показаниям.

Дифференциальную диагностику следует проводить со следующими заболеваниями:

• вульгарный ихтиоз;
• рецессивный X-сцепленный ихтиоз;
• небуллёзная врождённая ихтиозиформная эритродермия;
• врождённая буллёзная ихтиозиформная эриродермия;
• лепра Лусио;
• приобретённый ихтиоз на фоне синдрома мальабсорбции;
• паранеопластический ихтиоз^[3];
• десквамативная эритродермия Лейнера — Муссу;
• эритродермические формы псориаза;
• синдром Нетертона^[1];
• дерматологические проявления синдрома Шегрена — Ларссона;
• эпидермолитический ихтиоз;
• ихтиоз Арлекина^[8].

Могут наблюдаться следующие осложнения:

• помутнения хрусталика;
• снижение остроты зрения;
• снижение слуха^[3];
• инфицирование кожного покрова;
• обезвоживание^[2];
• сепсис;
• электролитные нарушения^[2].

Прогноз варьирует в зависимости от периода заболевания. Наиболее уязвимым является неонатальный период, когда существует повышенный риск инфекционных осложнений и нарушений водно-электролитного баланса. После прохождения этого критического периода заболевание, как правило, приобретает хроническое, относительно стабильное течение с возможными эпизодами обострений. Продолжительность жизни обычно не изменяется^[2].

Основой терапии ламеллярного ихтиоза является регулярное применение увлажняющих и смягчающих средств, направленных на восстановление кожного барьера и уменьшение выраженности гиперкератоза. Наиболее часто используются эмоленты на основе вазелина и ланолина, которые наносятся сразу после купания для максимального удержания влаги. Для облегчения отхождения роговых масс применяют мягкие кератолитики (кремы с мочевиной или молочной кислотой); у детей их используют с осторожностью, чтобы избежать раздражения и системной абсорбции активных веществ^[8].

При более выраженном гиперкератозе могут назначаться местные ретиноиды (третионин, адапален), улучшающие обновление эпидермиса и уменьшающие толщину рогового слоя. Они эффективны, но способны вызывать сухость и раздражение кожи, поэтому используются ограниченно. В тяжёлых случаях у взрослых и подростков применяют системные ретиноиды (ацитретин, изотретионин), которые уменьшают шелушение и плотность чешуек; данные препараты требуют контроля из-за возможных побочных эффектов и подбираются в минимально эффективных дозах^[8][13]. Также назначают препараты, нормализующие липидный обмен (метионин), ферменты поджелудочной железы (панкреатин), витамины Е, РР, В12^[1].

Новорождённых следует переводить в отделение реанимации и интенсивной терапии для новорождённых, где необходимо осуществлять тщательный мониторинг уровня жидкости и электролитов, а также признаков сепсиса^[8].

Рекомендованы физиотерапевтические методы лечения: проведение общей фотохимиотерапии (ПУВА), эффективна комбинация ацитретина с ПУВА-терапией^[1].

Бальнеотерапия^[1]:

• сульфидные ванны, температура 36—37 °С;
• хлоридно-натриевые ванны, температура 35—37 °С, с последующим втиранием в кожу 10 % солевого крема на ланолине;
• щелочные ванны, температура 36—38 °С, или крахмальные, с отваром ромашки, температура 36—37 °С.

Наблюдение у врача-дерматовенеролога^[8].

Профилактические меры основаны преимущественно на дородовой диагностике и генетическом консультировании. При известных мутациях в семье возможна пренатальная диагностика с использованием анализа ДНК, полученного при биопсии ворсин хориона или амниоцентезе. Эти методы позволяют выявить тяжёлые формы ихтиоза на ранних сроках беременности. Семьям, имеющим родственников с заболеванием, рекомендуется генетическое консультирование^[2].