Синдром Костелло
Синдро́м Косте́лло (СК) — редкое наследственное заболевание, возникающее в результате мутаций в гене HRAS, расположенном на коротком плече 11-й хромосомы. Относится к группе RAS-патий. Хотя наследование аутосомно-доминантное, большинство случаев обусловлено спорадическими мутациями. Ген HRAS кодирует белок из семейства малых ГТФаз, участвующий в передаче внутриклеточных сигналов. При мутации происходит аномальная активация сигнальных каскадов, что приводит к широкому спектру клинических нарушений. СК проявляется множественными врождёнными аномалиями, включая задержку постнатального роста, грубые черты лица, мышечную гипотонию, пороки сердца, гастроэнтерологические нарушения и высокий риск развития опухолей (в частности, рабдомиосаркомы, нейробластомы и переходно-клеточной карциномы). Также характерны задержка психомоторного и интеллектуального развития, поведенческие нарушения и склонность к образованию папиллом. Диагностика СК основывается на характерной клинической картине, результатах молекулярно-генетического анализа гена HRAS, а также данных инструментальных методов обследования. Специфическая терапия не разработана. Лечение носит симптоматический характер и требует[2][3][4].
История
СК был впервые описан новозеландским педиатром Джеком М. Костелло в 1971 году. В своей публикации в Новозеландском медицинском журнале он представил клинический случай с описанием клинической картины синдрома, включающей низкий рост, умственную отсталость, избыточную кожу шеи, ладоней, подошв стоп и пальцев с явлениями гиперкератоза, вьющиеся тонкие волосы и папилломы. В 1977 году Костелло опубликовал описание второго, неродственного случая в Австралийском педиатрическом журнале, что позволило выделить синдром как отдельную нозологическую единицу. Позднее заболевание получило название в честь врача, впервые его описавшего[2][3][4]. В 1983 году был идентифицирован ген HRAS, мутации в котором лежат в основе развития СК[2].
Этиология
СК обусловлен мутациями в гене HRAS, расположенном на коротком плече 11-й хромосомы (локус 11p15.5). Этот ген кодирует белок HRAS, который относится к семейству малых гуанозинотрифосфатаз, участвующих в передаче внутриклеточных сигналов, регулирующих пролиферацию, дифференцировку и рост клеток[5][2].
Большинство случаев заболевания обусловлены миссенс-мутациями, преимущественно в кодонах 12 и 13 гена HRAS. Наиболее распространённой является мутация c.34G>A, приводящая к замене аминокислоты глицина на серин (p.Gly12Ser), которая выявляется примерно в 80 % клинических случаев. Реже встречаются другие варианты, например, p.Gly12Ala и p.Gly13Cys, некоторые из которых ассоциированы с более тяжёлым течением заболевания и повышенным онкологическим риском[3][5][4].
Почти все случаи синдрома спорадические (возникают de novo) и не наследуются от родителей. Мутации происходят без предрасполагающих факторов окружающей среды или образа жизни. Однако в некоторых случаях заболевание может наследоваться по аутосомно-доминантному типу[6].
Патогенез
СК развивается в результате мутаций в гене HRAS, кодирующего сигнальный белок, участвующий в регуляции клеточного роста, деления и выживания через сигнальный каскад, известный как путь Ras/митоген-активируемой протеинкиназы (Ras/МАРК). В норме белок HRAS функционирует как молекулярный переключатель: он активируется при связывании с гуанозинтрифосфатом и инактивируется при гидролизе гуанозинтрифосфата до гуанозиндифосфата. Этот процесс строго регулируется особыми белками — ГТФаза-активирующими белками, которые усиливают ГТФазную активность HRAS и способствуют его переходу в неактивную форму[2][4][5].
Патогенные мутации в кодонах 12 и 13 гена HRAS приводят к снижению чувствительности к ГТФаза-активирующим белкам, нарушая гидролиз гуанозинтрифосфата и вызывая постоянную активацию белка HRAS. Это, в свою очередь, приводит к хронической стимуляции пути Ras/MAPK и чрезмерной активации митоген-активируемых протеинкиназ. В результате в тканях наблюдается неконтролируемое клеточное деление, нарушение дифференцировки и повышенная клеточная выживаемость, что способствует формированию как доброкачественных, так и злокачественных опухолей[2][4][5].
Кроме того, мутации HRAS влияют на формирование внеклеточного матрикса. У пациентов с СК обнаружено нарушение сборки эластических волокон, несмотря на нормальную продукцию тропоэластина фибробластами. Причиной является вторичный дефицит эластин-связывающего белка, необходимого для стабилизации и правильной укладки волокон. Предполагается, что накопление хондроитинсульфатсодержащих протеогликанов в фибробластах нарушает рециркуляцию эластин-связывающего белка, способствуя его чрезмерной секреции и функциональной недостаточности. Это приводит к морфологическим и функциональным аномалиям соединительной ткани, характерным для данного синдрома[3].
Эпидемиология
СК относится к числу крайне редких наследственных заболеваний. Распространённость среди новорождённых составляет от 1:300000 до 1:24000000[3]. По разным источникам, в мире насчитывается около 300 подтверждённых пациентов с данным диагнозом[2]. Дети с СК подвержены значительному риску развития рака: вероятность развития рака у них в 42,4 раза выше, чем у их сверстников. Синдром Костелло не имеет половой предрасположенности, поэтому мужчины и женщины страдают им в равной степени[5].
Диагностика
Диагностика СК основывается на характерной клинической картине, результатах молекулярно-генетического анализа гена HRAS, а также данных инструментальных методов диагностики[2][4].
Клиническая картина
Заболевание, как правило, дебютирует в первые месяцы жизни. У большинства пациентов уже в неонатальном периоде отмечаются[2][6][4]:
- трудности с кормлением (дисфагия, срыгивания),
- сниженная прибавка массы тела при сохранённом аппетите,
- мышечная гипотония,
- задержка моторного и психоречевого развития.
Рост таких детей нередко оказывается ниже средних возрастных норм, особенно во втором году жизни, что усугубляется дефицитом гормона роста. IQ варьирует от умеренной до тяжёлой умственной отсталости; однако у части детей наблюдается относительное сохранение социальных навыков[4].
Для СК характерен определённый фенотип[4][2][6]:
- макроцефалия,
- высокий лоб, широкая переносица,
- низко посаженные, оттопыренные уши,
- полные щёки, большой рот и толстые губы,
- редкие или вьющиеся волосы,
- дряблая кожа с глубокими складками на ладонях и стопах,
- множественные папилломы (периоральные, перианальные и другие участки),
- признаки преждевременного старения в подростковом возрасте.
Кардиологические нарушения выявляются у большинства пациентов и включают[2][4][6][5]:
- гипертрофическую кардиомиопатию (до 90 % случаев),
- суправентрикулярные тахикардии, включая эктопическую предсердную тахикардию,
- стеноз клапана лёгочной артерии,
- дефекты перегородок сердца (межпредсердной и межжелудочковой),
- расширение аорты (редко).
Некоторые из этих нарушений могут проявляться уже в неонатальном периоде.
Неврологические симптомы включают[4][6][7][5]:
- гидроцефалию,
- мальформацию Арнольда — Киари,
- сирингомиелию,
- судорожные приступы,
- гипотонию и неловкость движений,
- поведенческие нарушения, включая расстройства аутистического спектра,
- в подростковом возрасте — относительно развитую общительность при общем снижении адаптивного функционирования.
У пациентов часто выявляются офтальмологические и отологические нарушения[6][5]:
- косоглазие, птоз, рефракционные ошибки (миопия, гиперметропия, астигматизм),
- нистагм, атрофия зрительного нерва, дистрофия сетчатки (редко),
- нарушения слуха (нейросенсорная тугоухость).
Также наблюдаются разнообразные скелетные аномалии[4][6][7]:
- гипермобильность суставов, локтевые и ульнарные девиации кистей,
- тугие ахилловы сухожилия, деформация стоп, плоскостопие,
- дисплазия тазобедренных суставов, кифосколиоз, дополнительный поясничный позвонок,
- остеопения и остеопороз в более старшем возрасте.
Эндокринные и гастроэнтерологические проявления могут включать[6][5]:
- частичное или полное снижение уровня гормона роста,
- задержка полового развития, гипоплазия половых органов,
- врождённый гиперинсулинизм, гипогликемия,
- гастроэзофагеальный рефлюкс, пилоростеноз, запоры,
- предпочтение насыщенных вкусов и затруднения при введении прикорма,
- дефицит кортизола (частичный или полный);
- замедленный костный возраст;
- задержка полового созревания.
Также могут отмечаться нарушения в мочеполовой системе[5]:
- эхогенные и эктопические почки, гидронефроз,
- крипторхизм, анатомические аномалии наружных половых органов,
- мочекаменная болезнь,
- гипоплазия или асимметрия наружных половых органов.
Во внутриутробном периоде возможно выявление[4][5]:
- многоводия,
- аритмии плода,
- увеличенной окружности головы и массы тела,
- коротких длинных трубчатых костей,
- водянки плода.
Пациенты с синдромом Костелло имеют повышенный риск развития как доброкачественных, так и злокачественных опухолей[2][6]:
- папилломы (в детском возрасте),
- рабдомиосаркома (наиболее частая злокачественная опухоль у детей),
- нейробластома,
- переходно-клеточная карцинома мочевого пузыря — преимущественно у подростков и молодых взрослых.
Онкологические заболевания являются одной из основных причин преждевременной смерти при этом синдроме.
Нарушения в дыхательной системе могут включать[5]:
- аденоидная гипертрофия, фаринго-, ларинго- и трахеобронхомаляция;
- бронхолёгочная дисплазия, бронхоэктатическая болезнь;
- гипоплазия лёгких и дисплазия лёгочных сосудов;
- обструктивное апноэ во сне.
Лабораторная диагностика
- Молекулярно-генетическое исследование — выявление мутаций в гене HRAS[4]
Инструментальная диагностика
- Электронейромиография — применяется для оценки состояния периферических нервов и мышц при наличии признаков гипотонии и мышечной слабости[4].
- Электроэнцефалография — используется для выявления эпилептиформной активности при судорожных приступах и других неврологических симптомах[4][5].
- Компьютерная томография — используется при необходимости быстрой оценки костных структур черепа и исключения острых внутричерепных патологий[4][5].
- Магнитно-резонансная томография головного мозга — основной метод визуализации при подозрении на структурные аномалии центральной нервной системы (мальформации Арнольда — Киари, сирингомиелия, агенезия мозолистого тела и другие). Обеспечивает детальную оценку головного и спинного мозга[4][5].
- Эхокардиография — позволяет выявлять врождённые пороки сердца и гипертрофическую кардиомиопатию у пациентов любого возраста. Часто дополняется допплерографией для оценки параметров кровотока[4].
- Электрокардиография — проводится для выявления нарушений ритма сердца, которые могут возникать до и после рождения. Электрокардиография проводится регулярно, начиная с неонатального периода, для раннего выявления аритмий и мониторинга возможного развития гипертрофической кардиомиопатии[4][5].
- Рентгенография органов грудной клетки — вспомогательный метод при обследовании сердечно-сосудистой системы.
- Ангиография — используется при необходимости уточнения анатомии сосудов сердца и аорты, особенно при подозрении на их патологическое расширение или другие аномалии кровотока[4].
- Ультразвуковое исследование органов брюшной и тазовой полостей — применяется в возрасте 8—10 лет для выявления эмбриональной рабдомиосаркомы или нейробластомы[7].
Пренатальная диагностика
На скрининговом УЗИ могут быть выявлены признаки, указывающие на СК: брахицефальная форма головы плода, укорочение длинных трубчатых костей (особенно проксимальных отделов конечностей), многоводие, макроцефалия и макросомия с нормальной длиной тела. Также могут быть выявлены необычное положение плода и фетальные аритмии, чаще наджелудочковая тахикардия[4][5]. Эти признаки неспецифичны, поэтому при подозрении на СК требуется проведение молекулярно-генетического тестирования. Пренатальная диагностика возможна при уже известной патогенной мутации HRAS у поражённого члена семьи либо при клиническом подозрении — путём секвенирования HRAS в образцах, полученных при биопсии хориона, амниоцентезе или кордоцентезе[4].
Дифференциальная диагностика
- синдром Нунан,
- синдром Беквита — Видемана,
- синдром Вильямса,
- синдром повышенной креатинфосфокиназы плазмы,
- кардио-фацио-кожный синдром,
- синдром Симпсона — Голаби — Бемеля,
- синдром Нунан с множественными лентиго,
- лизосомные болезни накопления.
Осложнения
Включают[5]:
- сердечная недостаточность,
- недоедание,
- судороги,
- эпилепсия,
- развитие злокачественных опухолей (рабдомиосаркомы, нейробластомы, переходно-клеточного рака мочевого пузыря),
- психические расстройства (тревожность, депрессия).
Лечение
Лечение СК носит симптоматический характер, так как этиотропная терапия не разработана. Медицинская помощь необходима с младенчества, лечебный план разрабатывается индивидуально в зависимости от выраженности клинических проявлений. Основные направления терапии включают[2][4][7]:
- Нутритивная поддержка — у новорождённых и младенцев с дисфагией для обеспечения адекватного питания используют назогастральный зонд. При выраженных нарушениях может потребоваться гастростомия или фундопликация по Ниссену. У большинства пациентов ситуация с кормлением улучшается к 4—6 годам.
- Лечение сердечно-сосудистых нарушений — при наличии врождённых пороков сердца и сосудов пациенты наблюдаются у кардиолога. Хирургические вмешательства проводятся согласно кардиологическим протоколам, обычно в возрасте 1—3 лет.
- Нейрореабилитация и психолого-педагогическая помощь — из-за частых когнитивных нарушений детям требуется работа с дефектологами и логопедами. Образовательные программы адаптируется с учётом особенностей развития ребёнка.
- Ортопедическая коррекция — при скелетных деформациях назначаются лечебная физическая культура, физиотерапия, массаж и механотерапия. В некоторых случаях показана лечебная фиксация или хирургическое вмешательство.
- Дерматологическая помощь — папилломы на лице могут быть удалены с помощью криотерапии или электрокоагуляции по показаниям.
- Лечение неопластических осложнений проводится согласно онкологическим протоколам.
Прогноз
Прогноз при СК во многом определяется сроками начала и адекватностью специализированного лечения[2]. Он зависит от характера мутации гена HRAS и степени выраженности клинических проявлений[7]. Наиболее серьёзными осложнениями, негативно влияющими на прогноз, являются тяжёлая гипертрофическая кардиомиопатия, аритмии и злокачественные новообразования[2]. При своевременной диагностике и корректной терапии пациенты могут доживать до зрелого возраста[5].Комплексные реабилитационные программы способствуют улучшению когнитивного развития, социальной адаптации и снижению поведенческих нарушений, благодаря чему прогноз в отношении физического функционирования и интеграции в общество считается относительно благоприятным[4].
