Синдром Эллиса — ван Кревельда

В конце 1930-х годов британский врач Ричард Эллис и голландский педиатр Симон ван Кревельд случайно встретились в поезде по пути на педиатрическую конференцию в Англии. Во время обсуждения своих исследований они обнаружили, что описанные ими пациенты имеют схожие симптомы — аномалии развития скелета, эктодермальные нарушения и пороки сердца. Это привело их к выводу, что речь идёт об одном и том же заболевании. В 1940 году Эллис и ван Кревельд официально описали эту патологию как хондроэктодермальную дисплазию, а впоследствии синдром получил их имена^[3].

Синдром Эллиса — ван Кревельда в основном вызывается патогенными вариантами в двух генах — EVC1 и EVC2. Эти генетические изменения приводят к образованию аномально коротких белков EVC1 и EVC2. Хотя точная функция этих белков до конца не изучена, известно, что они локализуются на ресничках клеток и участвуют в правильном формировании костей и зубов. У некоторых пациентов с этим синдромом не обнаруживают мутации в данных генах, что позволяет предположить роль других генов (DYNC2LI1, GLI1, WDR35, DYNC2H1, PRKACA, PRKACB и SMO) в развитии заболевания^[4].

Ген DYNC2LI1 кодирует белок, участвующий в высвобождении нейротрансмиттеров и обеспечивающий структурную поддержку нейронов. Гены WDR35, DYNC2H1, PRKACA, PRKACB и SMO кодируют синтез белков, необходимых для формирования и функционирования ресничек^[4].

СЭВК, вызванный вариантами в генах DYNC2H1, DYNC2LI1, EVC, EVC2, GLI, SMO или WDR35, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В редких случаях (около 2 % пациентов), когда заболевание обусловлено вариантами в генах PRKACA или PRKACB, наблюдается аутосомно-доминантный тип наследования^[4].

СЭВК является редким заболеванием. Точная распространённость остаётся неизвестной. Около 100 случаев было описано между первым полным описанием синдрома в 1940 году Эллисом и ван Кревельдом и 1968 годом. С 1968 года в литературе было зарегистрировано приблизительно 50 дополнительных случаев. СЭВК встречается с повышенной частотой среди общины амишей в США, где была описана самая крупная родословная: 52 случая в 30 семьях^[5].

Пренатальные аномалии могут быть выявлены рано, после 18 недели гестации; они включают узкую грудную клетку, выраженное укорочение длинных костей, гексадактилию кистей и стоп и пороки сердца. Увеличение толщины воротникового пространства у плода в связи с СЭВК было описано на 13-й неделе гестации^[5].

После рождения основными характерными признаками обычно являются^[5]:

• диспропорционально низкий рост и укорочение средних и дистальных фаланг;
• полидактилия, затрагивающая кисти и, иногда, стопы;
• гидратическая эктодермальная дисплазия, преимущественно поражающая ногти, волосы и зубы;
• врождённые пороки сердца, встречающиеся примерно в 50—60 % случаев и включающие единое предсердие, дефекты митрального и трикуспидального клапанов, открытый артериальный проток, дефект межжелудочковой перегородки, дефект межпредсердной перегородки и синдром гипоплазии левых отделов сердца.

Спектр оральных проявлений широк и включает мальокклюзию, гипертрофию дёсен, гипертрофию уздечки, добавочные уздечки, зазубренные режущие края зубов, транспозицию зубов, диастему, конические зубы, гипоплазию эмали и гиподонтию. Зубы могут преждевременно прорезываться при рождении или преждевременно выпадать^[5].

Некоторые непостоянные дополнительные клинические находки включают косоглазие, эписпадию и гипоспадию, крипторхизм, а также аномалии грудной стенки и лёгких^[5].

Почечные аномалии встречаются в очень редких случаях и включают агенезию, дисплазию, мегауретер и нефрокальциноз^[5].

Гематологические аномалии также редко описывались: один случай с дизэритропоэзом и другой, ассоциированный с перинатальным миелобластным лейкозом^[5].

Рентгенологические признаки^[6]:

• узкая грудная клетка с короткими рёбрами;
• короткие и утолщённые трубчатые кости;
• луковицеобразные концы проксимальных отделов локтевых и дистальных отделов лучевых костей;
• сращение костей запястья и пястных костей (обычно головчатой и крючковидной);
• конусовидные эпифизы фаланг;
• маленькие гребни подвздошных костей;
• выступы вертлужных впадин («трезубчатые» подвздошные кости);
• латеральный наклон большеберцового плато.

Диагноз СЭВК устанавливается у пациента с характерными клиническими признаками и биаллельными патогенными (или вероятно патогенными) вариантами в генах DYNC2H1, DYNC2LI1, EVC, EVC2, GLI, SMO или WDR35, либо гетерозиготным патогенным (или вероятно патогенным) вариантом в генах PRKACA или PRKACB выявленными с помощью молекулярно-генетического анализа^[6].

Дифференциальная диагностика включает следующие синдромы:

• синдром Жёна (асимматричная торакохондродисплазия);
• орофациодигитальный синдром;
• синдром Мак-Кьюсика — Кауфмана;
• синдром Вейерса;
• синдром коротких рёбер и полидактилии;
• синдром Майнцера — Сальдино^[6][7][8].

При СЭВК лечение подбирается индивидуально в зависимости от проявлений: при полидактилии возможна хирургическая коррекция по желанию пациента, а при нарушениях опорно-двигательного аппарата проводится ортопедическая операция по показаниям. Если наблюдаются дыхательные нарушения, особенно у новорождённых, может потребоваться искусственная вентиляция лёгких. Параллельно назначается физиотерапия для улучшения двигательных функций, а при стоматологических проблемах — ортодонтическое или хирургическое лечение. Пациенты с врождёнными пороками сердца наблюдаются у кардиолога и при необходимости получают специализированное лечение. Дополнительно может потребоваться хирургическая коррекция мочеполовых аномалий, а при нарушениях слуха подбираются слуховые аппараты^[6].

СЭВК характеризуется высокой смертностью в младенчестве и раннем возрасте из-за выраженных респираторных нарушений, вызванных короткими рёбрами и узкой грудной клеткой. Наличие врождённых пороков сердца также способствует ранней смертности. Около 33 % пациентов могут умереть в младенчестве или раннем возрасте из-за сердечно-сосудистой патологии. Описаны случаи длительной выживаемости пациентов: имеются сообщения о 15 случаях синдрома в семье с кровнородственными браками, где самый старший пациент достиг 82 лет^[9].