Синдром Ларона

В 1966 году израильский детский эндокринолог Цви Ларон с коллегами впервые опубликовал описание заболевания на примере 22 пациентов израильского и палестинского происхождения. У них наблюдались признаки гипопитуитаризма, при этом концентрация гормона роста в крови оставалась высокой, что позволило предположить его недостаточную рецепцию. В 1991—1993 годах была установлена связь синдрома с мутациями в гене GHR^[2].

Заболевание связано с мутацией в гене GHR. Ген GHR (ген рецептора гормона роста) локализован на коротком плече 5-й хромосомы (5p13-p12) и определяет структуру клеточных рецепторов к гормону роста. Описано более 70 мутаций этого гена, большинство из которых затрагивают внеклеточный домен рецептора и приводят к выраженной тканевой резистентности к соматотропному гормону. Такие мутации вызывают значительное или полное нарушение связывания соматотропного гормона с рецептором и последующую почти полную утрату эффекта от данного гормона. Для СЛ характерен аутосомно-доминантный тип наследования^[1][3].

В норме ген GHR кодирует рецептор к гормону роста. Связывание гормона роста с этим рецептором запускает внутриклеточные сигнальные пути, стимулирующие рост и деление клеток, а также выработку инсулиноподобного фактора роста 1 в печени. При СЛ мутации в гене GHR приводят к тому, что без полноценного связывания гормона роста рецептор не может активировать сигнальные механизмы, клетки становятся нечувствительными к гормону роста, печень теряет способность синтезировать инсулиноподобный фактор роста 1, что вызывает задержку роста. В костной ткани нарушаются рост и минерализации скелета, замедляется пролиферация хондроцитов в эпифизарных пластинках роста, что клинически проявляется выраженной низкорослостью и диспропорциями телосложения, а метаболические нарушения обусловливают развитие гиперлипидемии и ожирения^[1][2].

Точная распространённость СЛ не установлена. Заболевание является редким; согласно исследованиям, в мире зарегистрировано около 500 пациентов с этим заболеванием. Сведений о распространённости синдрома в России нет, имеются данные о единичных клинических наблюдениях^[1][2].

При рождении дети с СЛ имеют нормальный рост и вес, однако с первого года жизни отмечается прогрессирующая задержка роста. В раннем детстве характерна склонность к гипогликемии. Костный возраст отстаёт на 1—2 года. К типичным фенотипическим особенностям относятся «кукольное» лицо, выступающий лоб, запавшая переносица, голубые склеры, недоразвитие нижней челюсти, тонкие и ломкие волосы, а также короткие конечности. Наблюдаются мышечная гипотония, низкая переносимость физических нагрузок, избыточный вес и прогрессирующая гиперлипидемия. Отмечаются относительная гиперинсулинемия с инсулинорезистентностью, в ряде случаев нарушение толерантности к глюкозе вплоть до развития сахарного диабета. Возможны врождённые пороки развития: стеноз аорты, дегенерация головки бедренной кости, нистагм, катаракта, укорочение фаланг пальцев. Половое развитие задержано, но происходит спонтанно, и пациенты фертильны. Интеллект при этом сохранён^[1][4].

Молекулярно-генетический анализ методом секвенирования позволяет выявить мутацию в гене GHR^[1][4].

Хемилюминесцентный анализ крови позволяет выявить повышенные концентрации соматотропного гормона^[1].

Биохимический анализ крови позволяет выявить гипергликемию и гиперлипидемию^[2].

Магнитно-резонансная томография позволяет выявить малые размеры основания черепа с недоразвитием придаточных пазух носа и сосцевидных отростков. У части пациентов отмечается диффузная потеря паренхимы головного мозга, а также стеноз позвоночного канала^[3].

Дифференциальная диагностика СЛ проводится с другими состояниями, приводящими к низкорослости, например, синдром Рассела — Сильвера, гипотиреоз, болезнь Помпе, болезнь Гирке и другие^[5].

Для лечения СЛ применяется мекасермин — рекомбинантный инсулиноподобный фактор роста 1. Введение мекасермина увеличивает скорость роста примерно на 8 сантиметров в течение года, позволяет снизить концентрацию липопротеинов в крови и повысить концентрацию андрогенов. Для уменьшения массы тела дополнительно может быть рекомендована низкокалорийная диета. Некоторым пациентам показаны специальные бариатрические вмешательства, направленные на снижение веса^[2].

Прогноз для пациентов с СЛ в целом благоприятный. Однако качество жизни может снижаться вследствие прогрессирующего ожирения и повышенного риска развития ишемической болезни сердца^[2].

Пациентам с СЛ требуется пожизненное наблюдение у эндокринолога. Объём и частота контрольных обследований определяются индивидуально^[2].