Врождённая дисфункция коры надпочечников

Первое описание пациента с ВДКН относится к середине XIX века. В 1865 году итальянский анатом Луиджи де Креччо описал пациента мужского пола, который умер при явлениях адинамии и рвоты. На вскрытии у него были обнаружены женские половые органы. Уже в конце XIX века была выявлена взаимосвязь женского псевдогермафродитизма с гиперплазией надпочечников. В начале XX века появились сообщения о связи преждевременного полового развития у мальчиков с гиперплазией или объёмными образованиями надпочечников. Сочетание в одной семье девочек с гермафродитизмом и мальчиков с преждевременным половым развитием позволило ряду авторов предположить единую врождённую причину данных состояний. В 1912 году Галле впервые ввёл термин «адреногенитальный синдром»^[3].

В отечественной литературе Верещинский в 1924 году впервые обобщил двенадцать случаев так называемого «надпочечно-полового синдрома». В работах 1920—1930-х годов Молчанова и выдающегося патолога Давыдовского содержались попытки объяснить причину данного синдрома. В 1946 году один Шерешевский выделил мышечный тип супрарено-генитального синдрома^[3].

Описано 7 форм ВДКН^[2]:

• липоидная гиперплазия коры надпочечников (дефицит StAR-протеина);
• дефицит 20,22-десмолазы;
• дефицит 17α-гидроксилазы /17,20-лиазы;
• дефицит 3β-гидроксистероиддегидрогеназы;
• дефицит 21-гидроксилазы;
• дефицит 11β-гидроксилазы;
• дефицит оксидоредуктазы.

По клиническому течению выделяют классическую и неклассическую формы ВДКН^[2][4].

ВДКН наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В 95 % случаев причиной являются мутации гена CYP21A2 (локус 6p21.3), включающие точечные мутации, делеции и конверсии генов, что приводит к дефициту фермента 21-гидроксилазы; всего выявлено около 200 различных мутаций этого гена. Остальные случаи вызываются дефектами других генов:

• ген STAR (STARD1, локус 8p11.23), мутации которого нарушают синтез всех стероидных гормонов;
• ген CYP11A1 (локус 15q23-q24), кодирующий фермент, расщепляющий боковую цепь холестерина;
• ген HSD3B2 (локус 1p13.1), мутации в котором вызывают дефицит 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназы 2-го типа;
• ген CYP11B1 (локус 6p21.1), мутации в котором приводят к дефициту 11-бета-гидроксилазы;
• гена CYP17A1 (локус 10q24.3), мутации в котором вызывают дефицит 17-альфа-гидроксилазы;
• а также гена POR (локус 7q11.2), мутации которого нарушают работу нескольких ферментов стероидогенеза^[2][5]

Патогенез каждого типа ВДКН отличается своими особенностями^[2][5]:

• дефицит 21-гидроксилазы: мутации гена CYP21A2 приводят к дефициту фермента 21-гидроксилазы, что блокирует превращение 17-гидроксипрогестерона в 11-дезоксикортизол (нарушая синтез кортизола) и превращение прогестерона в дезоксикортикостерон (нарушая синтез альдостерона). Снижение концентрации кортизола по механизму отрицательной обратной связи вызывает избыточную секрецию адренокортикотропного гормона гипофизом, что стимулирует гиперплазию коры надпочечников и накопление предшественников стероидогенеза. Происходит переключение метаболических путей в сторону избыточной продукции андрогенов, что и определяет клиническую картину;
• дефицит 11β-гидроксилазы: дефект гена CYP11B1 вызывает недостаточность фермента 11β-гидроксилазы, который необходим для превращения 11-дезоксикортизола в кортизол и дезоксикортикостерона в кортикостерон. Как и в предыдущем случае, дефицит кортизола ведёт к гиперпродукции адренокортикотропного гормона, гиперплазии надпочечников и избытку андрогенов. Однако при этом типе блок расположен ниже по пути стероидогенеза, что приводит к накоплению дезоксикортикостерона, обладающего минералокортикоидной активностью. Именно избыток дезоксикортикостерона является основной причиной повышения артериального давления;
• дефицит 3β-гидроксистероиддегидрогеназы: мутации гена HSD3B2 вызывают дефект фермента 3β-гидроксистероиддегидрогеназы 2-го типа, что нарушает превращение прегненолона, 17-гидроксипрегненолона и дегидроэпиандростерона в прогестерон, 17-гидроксипрогестерон и андростендион соответственно. Это приводит к дефектному синтезу кортизола, альдостерона и андрогенов. Накопленный дегидроэпиандростерон сульфат является слабым андрогеном, но в некоторых случаях андрогены, продуцируемые периферическим ферментом 3β-гидроксистероиддегидрогеназой 1-го типа, могут вызывать вирилизацию;
• дефицит 17α-гидроксилазы /17,20-лиазы: дефект гена CYP17A1 нарушает обе реакции, катализируемые ферментом: 17-гидроксилирование и последующую 17,20-лиазную активность. Это блокирует синтез кортизола и половых гормнов, однако приводит к накоплению минералокортикоидов, в частности дезоксикортикостерона. Дезоксикортикостерон связывается с минералокортикоидными рецепторами, вызывая явления гиперальдостеронизма. Из-за накопления предшественников с кортизолоподобной активностью (например, кортикостерона) признаки дефицита кортизола при данном типе выражены редко;
• липоидная гиперплазия коры надпочечников (дефицит StAR-протеина): мутации гена STAR нарушают транспорт холестерина к внутренней мембране митохондрий, что полностью блокирует продукцию всех стероидных гормонов на самом начальном этапе. Тяжёлые дефекты приводят к так называемой липоидной гиперплазии коры надпочечников, характеризующейся накоплением липидов в стероидогенных клетках надпочечников и гонад. Из-за отсутствия ответа на адренокортикотропный гормон и хорионический гонадотропин развивается первичная надпочечниковая и гонадная недостаточность;
• дефицит 20,22-десмолазы: дефекты гена CYP11A1 нарушают первый этап стероидогенеза — превращение холестерина в прегненолон. Клинически тяжёлые дефекты неотличимы от дефицита белка StAR, однако, в отличие от них, при дефиците фермента CYP11A1 не наблюдается массивной гиперплазии надпочечников. Тяжесть проявлений (время манифестации надпочечниковой недостаточности и степень вирилизации у лиц с кариотипом 46,XY) варьирует в зависимости от тяжести мутации;
• дефицит оксидоредуктазы: дефекты гена POR приводят к вариабельным клинико-биохимическим проявлениям из-за вовлечённости данного фермента (цитохром Р450) в работу 21-гидроксилазы, 17-альфа-гидроксилазы и ароматазы. Фенотип зависит от того, какие именно ферменты и в какой степени нарушены. Мутации могут вызывать как сочетанный дефицит нескольких ферментов с картиной надпочечниковой недостаточности и нарушением полового развития, так и более мягкие формы, напоминающие синдром поликистозных яичников или гипогонадизм. Некоторые варианты являются причиной синдромальной формы с костными аномалиями.

Гистологические признаки ВДКН включают гиперплазию коры надпочечников, дезорганизацию архитектоники мозгового и коркового вещества без чёткого зонального деления, а в случаях липоидной формы заболевания — липидные отложения (холестерин и его эфиры), которые не могут попасть в митохондрии для синтеза стероидов, а также гипертрофию юкстагломерулярного аппарата почек при сольтеряющих формах^[5].

Распространённость классической формы ВДКН составляет в мире от 1 случая на 14 000 до 1 на 18 000 живых новорождённых. По данным неонатального скрининга в Российской Федерации, этот показатель варьирует от 1:5000 до 1:12000 в отдельных регионах, а в среднем по стране составляет 1:9638. Неклассическая форма встречается значительно чаще — от 1:500 до 1:1000 в общей популяции, а в этнических группах с высоким процентом близкородственных браков (например, у евреев-ашкенази) может достигать 1:50-1:100^[2][4].

Клиническая картина ВДКН зависит от формы заболевания^[2][4]:

• классическая сольтеряющая форма: при данной форме у пациента имеются признаки как глюкокортикоидной, так и минералокортикоидной недостаточности. Наиболее тяжёлым проявлением является сольтеряющий криз, который сопровождается выраженным обезвоживанием, снижением объёма циркулирующей крови и падением артериального давления. Кризы особенно опасны в детском возрасте, однако у взрослых они могут возникать при стрессовых ситуациях, таких как хирургические операции, травмы или тяжёлые интеркуррентные заболевания;
• классическая вирильная форма: при вирильной форме недостаточность коры надпочечников проявляется мышечной слабостью, повышенной утомляемостью и потемнением кожных покровов. Одновременно с этим наблюдаются симптомы избытка мужских половых гормонов: у девочек отмечается вирилизация наружных половых органов, у детей обоих полов — ложное преждевременное половое созревание;
• при неклассической форме симптомы недостаточности кортизола и альдостерона отсутствуют. Основной причиной обращения к врачу является гиперандрогения, которая проявляется в перипубертатном периоде или во взрослом возрасте. У пациенток чаще всего наблюдаются акне, гирсутизм, олигоменорея, а также проблемы с фертильностью — бесплодие или невынашивание беременности. Клиническая картина неклассической формы может быть неотличима от синдрома поликистозных яичников. У мужчин данная форма в значительной степени остаётся недиагностированной из-за сложности оценки гиперандрогении.

Молекулярно-генетический анализ методом секвенирования позволяет выявить мутации в характерных генах в зависимости от типа заболевания^[4].

Иммуноферментный анализ крови: используется для оценки активности различных ферментов и выявления их дефицита в зависимости от типа ВДКН^[2][4].

Компьютерная томография, ультразвуковое исследование и магнитно-резонансная томография используются с целью диагностики осложнений, оценки общего состояния пациента^[2].

Дифференциальная диагностика ВДКН проводится со следующими заболеваниями^[5]:

• аутоиммунная надпочечниковая недостаточность;
• двустороннее кровоизлияние в надпочечники;
• семейная изолированная глюкокортикоидная недостаточность;
• гипоальдостеронизм;
• псевдогипоальдостеронизм;
• синдром поликистозных яичников;
• синдром Лиддла;
• псевдогиперминералокортикоидное состояние;
• дезоксикортикостерон-продуцирующая опухоль;
• дефицит гексозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Осложнения ВДКН включают низкорослость, вирилизацию у женщин, нарушения фертильности, повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний (гипертония, ожирение, дислипидемия, инсулинорезистентность), сольтеряющие кризы с гиповолемией и шоком, а также у мужчин — тестикулярные адреналовые остаточные опухоли, ведущие к обструктивному бесплодию. Кроме того, у пациентов выше распространённость адреналовых миелолипом и снижено качество жизни, включая проблемы с психосоциальным благополучием и сексуальной функцией^[5].

Лечение классических форм ВДКН заключается в пожизненной заместительной терапии глюкокортикоидами, а при сольтеряющей форме — дополнительно минералокортикоидами. Глюкокортикоиды короткого действия являются предпочтительными, однако в ряде случаев используются препараты длительного действия. При интеркуррентных заболеваниях, лихорадке, травмах и операциях требуется увеличение дозы глюкокортикоидов или переход на парентеральное введение. При неклассической форме глюкокортикоиды назначаются только при выраженной гиперандрогении, бесплодии или невынашивании беременности. В остальных случаях при умеренной гиперандрогении и дисфункции яичников используются комбинированные оральные контрацептивы (эстрогены с прогестагенами) и антиандрогены. Бессимптомные формы у женщин не лечатся, лечение мужчин с неклассической формой в большинстве случаев не проводится^[2].

В редких случаях при неконтролируемой гиперандрогении и неэффективности медикаментозной терапии может рассматриваться двусторонняя адреналэктомия, однако этот метод имеет высокие риски и проводится только в специализированных центрах. При необходимости выполняется феминизирующая пластика наружных половых органов^[2].

Прогноз при ВДКН при адекватной терапии относительно благоприятный. Наиболее частой причиной смерти пациентов является адреналовый криз. Фертильность у мужчин может быть нарушена из-за тестикулярных адреналовых остаточных опухолей и вторичной гонадной недостаточности, у женщин — из-за синдрома поликистозных яичников. Качество жизни пациентов снижено в связи с хроническим заболеванием, низкорослостью, вирилизацией, необходимостью повторных операций, косметическими дефектами после хирургических вмешательств, а также проблемами с фертильностью и психологическими последствиями. Распространённость метаболических нарушений, таких как ожирение, инсулинорезистентность и дислипидемия, высока^[5].

Диспансерное наблюдение за взрослыми пациентами с классическими формами ВДКН проводится врачом-эндокринологом не реже 1-го раза в год. В рамках наблюдения оценивается компенсация заболевания с помощью лабораторных маркеров. Мониторинг осложнений включает рентгеноденситометрию для оценки минеральной плотности костной ткани, ультразвуковое исследование надпочечников, органов мошонки у мужчин и ультразвуковое исследование органов малого таза у женщин^[2].

С целью первичной профилактики проводится генетическое консультирование проводится для оценки риска рождения больного ребёнка, так как заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Возможна пренатальная диагностика на ранних сроках беременности, а также предимплантационная генетическая диагностика при экстракорпоральном оплодотворении^[4].

Вторичная профилактика ВДКН заключается прежде всего в обучении пациентов правильному образу жизни: проводятся профилактические беседы о здоровом образе жизни, поддержании нормального индекса массы тела, контроле артериального давления, принципам здорового питания с целью предотвращения развития метаболического синдрома и связанных с ним осложнений (ожирение, артериальная гипертензия, дислипидемия, инсулинорезистентность)^[2].