АссистентНовый вопросИсторияОбласти знаний
Партнёрские проектыСпецпроектыСтать автором
Сменить язык
О РУВИКИ

Синдром Нельсона

Синдро́м Не́льсона (англ. Nelson's syndrome) — редкое эндокринное заболевание, развивающееся у части пациентов с болезнью Иценко — Кушинга после двусторонней адреналэктомии. Заболевание характеризуется прогрессированием или появлением кортикотропной опухоли гипофиза, выраженным повышением секреции адренокортикотропного гормона (АКТГ), гиперпигментацией кожи и слизистых оболочек, а также нередко лабильным течением надпочечниковой недостаточности. Основным диагностическим критерием синдрома Нельсона считается радиологически подтверждённое прогрессирование кортикотропной опухоли либо выявление ранее не визуализировавшейся опухоли гипофиза после двусторонней адреналэктомии[1][2].

Общие сведения
Синдром Нельсона
МКБ-11 5A70.3
МКБ-10-КМ E24.1
OMIM 125530
DiseasesDB 8863
eMedicine ped/1558 
MeSH D009347
Синонимы Синдром Нельсона — Салассы, постадреналэктомический синдром

История

Синдром Нельсона впервые был описан в 1958 году американским эндокринологом Доном Х. Нельсоном. Первое описание было основано на наблюдении 33-летней пациентки с болезнью Кушинга, перенёсшей двустороннюю адреналэктомию. Через три года после операции у неё развились гиперпигментация кожи, повышение концентрации адренокортикотропного гормона в плазме крови и опухоль гипофиза. В дальнейшем эта клиническая триада стала характерным признаком синдрома Нельсона. В 1959 году Саласса и соавторы описали ещё пять аналогичных случаев заболевания, в связи с чем в литературе иногда используется название «синдром Нельсона — Салассы». Первоначально заболевание называли постадреналэктомическим синдромом, однако позднее оно получило современное название в честь Дона Х. Нельсона[3][4].

Этиология

Синдром Нельсона развивается как осложнение двусторонней адреналэктомии, выполненной по поводу болезни Иценко — Кушинга. Такое вмешательство применяется преимущественно при тяжёлых или резистентных к другим методам лечения формах заболевания. Возникновение синдрома связывают с сохранением кортикотропной опухоли гипофиза или её остаточных клеток после удаления надпочечников. Предполагается, что опухоль при синдроме Нельсона происходит из той же популяции кортикотропных клеток, которая обусловила болезнь Иценко — Кушинга. Наиболее значимым прогностическим фактором считается высокий уровень адренокортикотропного гормона в течение первого года после двусторонней адреналэктомии. В качестве возможных факторов риска также рассматриваются наличие аденомы гипофиза до операции, особенно крупной опухоли с инвазией в кавернозный синус, молодой возраст пациента и недостаточная заместительная терапия глюкокортикоидами после адреналэктомии. Обсуждается также роль соматических мутаций гена глюкокортикоидного рецептора, которые могут снижать чувствительность опухолевых клеток к отрицательной обратной связи глюкокортикоидов[3][4].

Патогенез

В основе патогенеза синдрома Нельсона лежит нарушение регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси после двусторонней адреналэктомии. Удаление надпочечников приводит к прекращению секреции кортизола и устранению его тормозящего влияния на гипоталамус и гипофиз по механизму отрицательной обратной связи. В результате усиливается секреция кортикотропин-рилизинг-гормона и адренокортикотропного гормона, что стимулирует рост кортикотропной опухоли гипофиза. При синдроме Нельсона концентрация адренокортикотропного гормона, как правило, значительно превышает таковую при болезни Иценко — Кушинга. Единая концепция патогенеза синдрома Нельсона отсутствует. Согласно одной из гипотез, заболевание представляет собой дальнейшую стадию единого патологического процесса при болезни Иценко — Кушинга. Согласно другой гипотезе, после двусторонней адреналэктомии развивается автономная секреция АКТГ опухолевыми клетками. Остаётся дискуссионным вопрос о том, формируется ли опухоль гипофиза после удаления надпочечников либо синдром развивается при наличии существовавшей ранее микроаденомы[1][4].

Повышенная секреция адренокортикотропного гормона сопровождается усиленным образованием меланоцитстимулирующего гормона и других продуктов процессинга проопиомеланокортина, что обусловливает развитие гиперпигментации кожи и слизистых оболочек. Избыток адренокортикотропного гормона также ускоряет метаболизм глюкокортикоидов и минералокортикоидов, вследствие чего возрастает потребность в заместительной гормональной терапии и нередко наблюдается лабильное течение надпочечниковой недостаточности. Длительная гиперсекреция АКТГ может стимулировать стероидсекретирующие клетки половых желёз, что связывают с развитием параовариальных и паратестикулярных опухолей у отдельных пациентов[1][4].

Эпидемиология

Синдром Нельсона является редким заболеванием, развивающимся у части пациентов с болезнью Иценко — Кушинга после двусторонней адреналэктомии. Его распространённость оценивают среди пациентов, перенёсших данное вмешательство. Она широко варьирует и составляет от 5 до 53,4 %, а в отдельных наблюдениях достигает 80 %, что во многом обусловлено отсутствием единых диагностических критериев, различной продолжительностью наблюдения и применением разных методов диагностики[1][4]. Использование современных методов нейровизуализации позволяет раньше выявлять прогрессирование кортикотропной опухоли гипофиза и влияет на показатели распространённости заболевания. Синдром Нельсона развивается как у взрослых, так и у детей, однако у детей его распространённость выше. У взрослых она составляет 8—47 %, тогда как у детей достигает 25—66 %. Заболевание чаще выявляется в течение первых нескольких лет после двусторонней адреналэктомии, но может развиться как через несколько месяцев после операции, так и спустя несколько десятилетий. Медиана времени до установления диагноза составляет около 4—5 лет. Вероятность развития синдрома зависит от возраста пациента на момент двусторонней адреналэктомии. Наиболее высокий риск отмечается в молодом возрасте и значительно снижается после 40 лет. После медикаментозной адреналэктомии митотаном синдром Нельсона развивается значительно реже[1][3].

Диагностика

Клиническая картина

Наиболее ранним и характерным клиническим проявлением синдрома Нельсона является гиперпигментация кожи и слизистых оболочек. Наиболее интенсивная пигментация наблюдается на открытых участках тела, в кожных складках, местах трения одежды, области рубцов, ареол, дёсен и по средней линии живота. Выраженность гиперпигментации обычно коррелирует с концентрацией адренокортикотропного гормона в крови. Для синдрома Нельсона характерно лабильное течение хронической надпочечниковой недостаточности. Под влиянием избытка АКТГ пациентам нередко требуются более высокие дозы заместительной гормональной терапии. На этом фоне возможно развитие аддисонических кризов, проявляющихся нарастающей слабостью, снижением аппетита, тошнотой, болями в мышцах, костях и суставах, артериальной гипотензией, а в тяжёлых случаях — рвотой, диареей, болями в животе и лихорадкой[1][3].

Неврологические и офтальмологические проявления обусловлены ростом кортикотропной опухоли гипофиза и зависят от её размеров и направления распространения. Наиболее характерны головная боль, битемпоральная гемианопсия, прогрессирующее снижение остроты зрения, а также признаки поражения III, IV, V и VI пар черепных нервов при распространении опухоли в кавернозный синус. При антеселлярном распространении опухоли могут возникать нарушения обоняния. Психоневрологические нарушения связаны как с недостаточной компенсацией надпочечниковой недостаточности, так и с гиперсекрецией адренокортикотропного гормона и ростом опухоли гипофиза. Наиболее часто отмечаются повышенная утомляемость, слабость, эмоциональная неустойчивость, раздражительность, тревожность, депрессивные проявления, нарушения сна, снижение памяти и концентрации внимания[1][3].

Лабораторные исследования

Основным лабораторным критерием синдрома Нельсона является повышение концентрации адренокортикотропного гормона в плазме крови. Для заболевания характерны уровень АКТГ более 200 пг/мл и отсутствие циркадного ритма его секреции. При быстро прогрессирующих кортикотропных опухолях концентрация адренокортикотропного гормона может достигать 3000 пг/мл и более. Современные диагностические критерии также учитывают динамику уровня адренокортикотропного гормона после двусторонней адреналэктомии. Диагностическое значение имеют концентрация АКТГ более 500 пг/мл, определённая до приёма заместительной терапии, а также её прогрессирующее повышение при повторных исследованиях либо увеличение более чем на 30 % по сравнению с исходным послеоперационным уровнем[1][4].

Дополнительно проводят исследование других тропных гормонов гипофиза для выявления гипопитуитаризма и оценки функции периферических эндокринных желёз. При гистологическом исследовании опухоль имеет строение, сходное с кортикотропными аденомами гипофиза при болезни Иценко — Кушинга. Опухолевые клетки экспрессируют АКТГ и меланоцитстимулирующий гормон, характеризуются положительной PAS-реакцией. Для опухолей синдрома Нельсона характерны признаки митотической активности и клеточного полиморфизма, при этом индекс пролиферации Ki-67 обычно не превышает 3 %. Опухоли синдрома Нельсона нередко характеризуются более выраженным инвазивным ростом по сравнению с кортикотропными аденомами при болезни Иценко — Кушинга[1][3].

Инструментальные исследования

Основным методом инструментальной диагностики синдрома Нельсона является магнитно-резонансная томография гипофиза с контрастным усилением. Исследование позволяет выявить увеличение ранее существовавшей кортикотропной опухоли или появление новой аденомы после двусторонней адреналэктомии, оценить размеры опухоли, направление её роста и инвазию в окружающие структуры. Для подтверждения диагноза необходимо документировать прогрессирование опухоли по сравнению с результатами предыдущих исследований. При невозможности выполнения магнитно-резонансной томографии могут использоваться компьютерная томография или рентгенография области турецкого седла, однако их диагностическая чувствительность ниже, особенно при микроаденомах. Всем пациентам с подозрением на синдром Нельсона рекомендуется офтальмологическое обследование, включающее определение полей зрения и оценку состояния глазного дна. При выявлении признаков роста опухоли также проводят неврологическое обследование[1].

undefined

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику синдрома Нельсона необходимо проводить со следующими заболеваниями[3]:

  • опухоли хиазмально-селлярной области;
  • первичная надпочечниковая недостаточность;
  • врождённая гиперплазия или гипоплазия надпочечников;
  • опухоли гипоталамуса, секретирующие кортикотропин-рилизинг-гормон;
  • болезнь Аддисона;
  • эктопическая секреция адренокортикотропного гормона;
  • терапия глюкокортикоидами.

Осложнения

Осложнения синдрома Нельсона связаны преимущественно с прогрессирующим ростом АКТГ-секретирующей аденомы гипофиза. Рост опухоли может приводить к компрессии окружающих анатомических структур. При сдавлении хиазмы зрительных нервов развиваются снижение остроты зрения, выпадение полей зрения вплоть до полной потери зрения. Распространение опухоли за пределы турецкого седла сопровождается различными неврологическими нарушениями в зависимости от направления её роста, включая поражение III, IV, V и VI пар черепных нервов, нарушения обоняния, психические расстройства, головную боль, головокружение, рвоту и нарушения сознания. Одним из наиболее тяжёлых осложнений является кровоизлияние в аденому гипофиза, проявляющееся интенсивной головной болью, неврологической симптоматикой и развитием парциального или тотального гипопитуитаризма. У женщин возможно развитие параовариальных опухолей, секретирующих андрогены, что сопровождается появлением признаков вирилизации, включая избыточный рост волос на лице и теле, снижение тембра голоса и акне. У мужчин могут развиваться паратестикулярные опухоли, которые, как правило, не сопровождаются гормональными проявлениями[3][5].

Осложнения хирургического и лучевого лечения включают развитие вторичного гипотиреоза, вторичного гипогонадизма, дефицита соматотропного гормона и несахарного диабета. После хирургического лечения возможно развитие назальной ликвореи, реже наблюдаются парезы глазодвигательных нервов, зрительные нарушения, кровоизлияния в ложе удалённой опухоли и субарахноидальные кровоизлияния[3][6].

Лечение

Основными методами лечения синдрома Нельсона являются хирургическое вмешательство, лучевая терапия и пожизненная заместительная гормональная терапия. Медикаментозное противоопухолевое лечение рассматривается преимущественно в случаях неэффективности или невозможности применения хирургического и лучевого лечения. Хирургическое лечение является методом первой линии и направлено на удаление кортикотропной опухоли гипофиза. Наиболее часто применяется транссфеноидальный доступ, который предпочтителен при микроаденомах и макроаденомах без признаков инвазии. При экстраселлярном или параселлярном распространении опухоли может использоваться транскраниальный доступ, а при гигантских опухолях — комбинированное хирургическое вмешательство. Наиболее благоприятные результаты достигаются при раннем удалении небольших опухолей до развития экстраселлярного распространения[3][4].

Лучевая терапия применяется при невозможности полного хирургического удаления опухоли, её рецидиве или прогрессировании. Используются фракционированная лучевая терапия и стереотаксическая радиохирургия, позволяющие контролировать рост опухоли и снижать концентрацию адренокортикотропного гормона. Вопрос о профилактическом облучении гипофиза после двусторонней адреналэктомии остаётся дискуссионным, поэтому его рутинное применение не рекомендуется. Специфическая медикаментозная терапия синдрома Нельсона не разработана. Для контроля секреции адренокортикотропного гормона и роста опухоли применялись аналоги соматостатина (октреотид, пасиреотид), агонисты дофамина (бромокриптин, каберголин), вальпроат натрия, а также другие лекарственные средства, однако имеющиеся данные об их эффективности неоднозначны. При агрессивных кортикотропных опухолях, не поддающихся хирургическому и лучевому лечению, может применяться темозоломид. После двусторонней адреналэктомии всем пациентам требуется пожизненная заместительная терапия глюкокортикоидами и минералокортикоидами[3][4].

Прогноз

Прогноз при синдроме Нельсона определяется главным образом характером роста аденомы гипофиза, направлением её распространения, выраженностью метаболических нарушений и степенью компенсации надпочечниковой недостаточности. При стабильной компенсации надпочечниковой недостаточности и отсутствии прогрессирования аденомы прогноз обычно благоприятный. При наличии остаточной опухолевой ткани, преимущественно в области кавернозного синуса, возможно сохранение повышенной секреции адренокортикотропного гормона. Лучевая терапия способствует достижению контроля заболевания, однако её эффект развивается постепенно и может сопровождаться развитием стойкого гипопитуитаризма[1][3].

Диспансерное наблюдение

Пациенты с синдромом Нельсона нуждаются в регулярном наблюдении эндокринолога. После двусторонней адреналэктомии больным с болезнью Кушинга рекомендуется динамическое наблюдение с участием эндокринолога, офтальмолога и невролога, а при необходимости — гинеколога. Диспансерное наблюдение включает периодический контроль концентрации адренокортикотропного гормона, исследование электролитов, липидного спектра и концентрации креатинина в крови, а также регулярную визуализацию области гипофиза с использованием магнитно-резонансной или компьютерной томографии. Рекомендуется также периодическая оценка минеральной плотности костной ткани. При наличии супраселлярного распространения опухоли показано наблюдение нейроофтальмолога[1][7].

Профилактика

Специфической профилактики синдрома Нельсона после двусторонней адреналэктомии не существует. Предполагается, что важное значение имеет адекватная компенсация надпочечниковой недостаточности. В некоторых случаях рекомендуют проведение профилактической лучевой терапии после двусторонней адреналэктомии. Пациентам необходимо разъяснять важность постоянной заместительной терапии глюкокортикоидами и минералокортикоидами. Рекомендуется использовать медицинский идентификационный браслет с информацией о необходимости проведения заместительной гормональной терапии[3][7].

Примечания

  1. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Панькив В. И. Синдром Нельсона // Международный эндокринологический журнал. — 2013. — № 6 (54). — С. 47—54. — ISSN 2224-0721.
  2. ↑ Fountas A., Karavitaki N. Management of Nelson’s Syndrome // Medicina. — 2022. — 2 ноября (т. 58, вып. 11). — С. 1580. — ISSN 1648-9144. — doi:10.3390/medicina58111580.
  3. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Monserrate A. E., Jesus O. D. Nelson Syndrome. NIH NLM. StatPearls (23 августа 2023). Дата обращения: 29 июля 2026.
  4. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Torres-Ríos J. A., Romero-Luna G., Soto J. M. Nelson's Syndrome: A Narrative Review // Cureus. — 2023. — 16 мая. — ISSN 2168-8184. — doi:10.7759/cureus.39114.
  5. ↑ Baranetsky N. G., Zipser R. D., Goebelsmann U. Adrenocorticotropin-Dependent Virilizing Paraovarian Tumors in Nelson's Syndrome* // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. — 1979. — Сентябрь (т. 49, вып. 3). — С. 381–386. — ISSN 1945-7197 0021-972X, 1945-7197. — doi:10.1210/jcem-49-3-381.
  6. ↑ Анциферов М. Б. Новые подходы к терапии болезни Иценко–Кушинга // Фарматека. — 2014. — ISSN 2073–4034.
  7. ↑ 1 2 Fountas A., Lim E. S., Drake W. M. Outcomes of Patients with Nelson’s Syndrome after Primary Treatment: A Multicenter Study from 13 UK Pituitary Centers // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. — 2019. — 18 ноября (т. 105, вып. 5). — С. 1527–1537. — ISSN 1945-7197 0021-972X, 1945-7197. — doi:10.1210/clinem/dgz200.

Дополнительно по теме

Категории