Жировую ткань подразделяют на белую и бурую. Белая жировая ткань запасает липиды, а главной функцией бурой жировой ткани является термогенез. Бурая жировая ткань наиболее развита у новорождённых, а также животных, впадающих в спячку[2]. У взрослого человека бурая ткань присутствует и метаболически активна, однако она регрессирует с возрастом.
Морфология адипоцитов трёх видов: белого, бежевого и бурого
Клетки жировой ткани, накапливающие жир, называют адипоцитами. Одиночные адипоциты имеют шарообразную форму. Жировую ткань принято подразделять на белую и бурую согласно её цвету. Адипоцит белой жировой ткани содержит одну большую каплю нейтрального жира (такие адипоциты также называют унилокулярными), которая занимает центральную часть клетки и окружена тонким слоем цитоплазмы, в утолщённой части которого залегает уплощённое ядро. В цитоплазме адипоцитов содержатся в небольших количествах и другие липиды: холестерин, фосфолипиды, а также свободные жирные кислоты. Эти мелкие жировые включения особенно выражены у незрелых адипоцитов. Зрелый адипоцит имеет крупные размеры, от 50 до 150 мкм. Так как липиды вымываются ксиленом и другими растворителями, использующимися при приготовлении гистологических препаратов, унилокулярные адипоциты при рассмотрении с помощью светового микроскопа выглядят пустыми[3].
Рыхлая волокнистая соединительная ткань образует прослойки, которые делят жировую ткань на дольки разного размера и формы. В дольках адипоциты близко прилегают друг к другу, однако в жировой ткани также присутствуют клетки так называемой стромальной васкулярной фракции: преадипоциты, фибробласты, клетки эндотелия сосудов и ряд иммунных клеток, такие как макрофаги жировой ткани[1]. На клетки стромальной васкулярной фракции приходится около половины всех клеток жировой ткани[4]. Жировые клетки разделяются тонкими коллагеновыми волокнами, ориентированными во всех направлениях, а также оплетены ретикулярными волокнами[4]. Группы адипоцитов или отдельные дольки тесно охватываются кровеносными и лимфатическимикапиллярами[5].
Микрофотография гиберномы — доброкачественной опухоли, состоящей из бурых адипоцитов
У новорождённых детей и некоторых животных (грызунов и животных, впадающих в спячку) выражена бурая жировая ткань. Адипоциты бурой жировой ткани, по сравнению с клетками белой жировой ткани, имеют больше митохондрий и вместо одной крупной жировой капли содержат множество мелких жировых включений в цитоплазме (такие адипоциты называют мультилокулярными[6]). Бурый цвет обеспечивается железосодержащимипигментамицитохромами, расположенными в митохондриях. Изменения бурой жировой ткани при голодании выражены меньше, чем белой[7].
Термином «бежевый жир» называют белую жировую ткань, которая приобретает некоторые черты бурой жировой ткани, например, в её адипоцитах вместо одной крупной жировой ткани имеется несколько включений меньшего размера, увеличивается количество митохондрий и повышается уровень экспрессиигенаUCP1, кодирующего белоктермогенин[8].
Четвёртый тип адипоцитов был недавно описан в составе подкожной жировой ткани мышей во время беременности и лактации, когда жировая ткань в молочных железах существенно сокращается, а железистая часть, наоборот, разрастается. Новосформированные эпителиальные клетки, входящие в состав железистой части, называют розовыми адипоцитами. Они появляются в результате прямой трансдифференцировки белых адипоцитов в эпителиальные клетки, продуцирующие молоко. Образование розовых адипоцитов обратимо, и по завершении лактации они превращаются обратно в белые адипоциты, восстанавливая жировую часть молочной железы[9].
Плотность жировой ткани составляет около 0,9 г/мл против 1,06 г/мл для мышечной ткани, поэтому человек, имеющий больше жира, будет держаться на воде легче, чем человек того же веса, но с большей мышечной массой[10][11].
У взрослого человека белая жировая ткань располагается под кожей, особенно в нижней части брюшной стенки, на ягодицах и бёдрах (в составе подкожной ткани), вокруг внутренних органов (висцеральная жировая ткань), внутри костей (жёлтый костный мозг), между мышечными волокнами и в молочных железах. Бурая жировая ткань, выраженная у новорождённых детей и некоторых животных (грызунов и млекопитающих, впадающих в спячку), располагается на шее, около лопаток, за грудиной, вдоль позвоночника, под кожей и между мышцами[7]. У взрослого человека бурая ткань присутствует и метаболически активна[12][13], однако она регрессирует с возрастом[14]. У человека типичная бурая жировая ткань находится между лопаток, вокруг почек, в шее, надключичной области и вдоль позвоночника. Кроме того, по всей белой жировой ткани встречаются так называемые бежевые адипоциты — белые адипоциты, приобретшие некоторые черты бурых адипоцитов[15].
Преимущественные места развития жировой ткани и накопления в них излишнего жира имеет половые отличия, отсюда разделяется ожирение по женскому (гиноидное) или мужскому (абдоминальное) типу. При некоторых эндокринных нарушениях у мужчин может наблюдаться ожирение по женскому типу[источник не указан 717 дней].
Жировая ткань играет важную роль в поддержании уровня свободных жирных кислот и триглицеридов в крови, а также вносит вклад в развитие инсулинорезистентности (особенно абдоминальный жир). Адипоциты также могут запасать триглицериды, поступающие с пищей и циркулирующие в крови в составе хиломикронов, липиды, синтезируемые печенью и циркулирующие в кровотоке в виде липопротеинов очень низкой плотности, кроме того, свободные жирные кислоты и глицерин могут синтезироваться в самих адипоцитах. Хиломикроны и липопротеины очень низкой плотности при поступлении в жировую ткань гидролизуютсялипопротеинлипазой на люминальной поверхности кровеносных капилляров. Свободные жирные кислоты поступают в адипоциты по механизму активного транспорта и диффузии. В адипоцитах жирные кислоты в ходе реакцииэтерификации присоединяются к глицеринфосфату с образованием триглицеридов, которые поступают в жировую каплю[16].
В жировой ткани идёт постоянное поступление и выход свободных жирных кислот. Результирующее направление движения свободных жирных кислот контролируются гормонами инсулином и лептином. Если инсулин повышен, то вход свободных жирных кислот в жировую ткань превышает её выход, и выход жирных кислот из жировой ткани возможен только при низком уровне инсулина в крови. Уровень инсулина повышается при поступлении в организм углеводной пищи, которое приводит к росту концентрации сахара в крови[17]. Инсулин также стимулирует поглощение глюкозы адипоцитами и способствует её преобразованию в жир[18].
Структура лептина — пептидного гормона, продуцируемого адипоцитами
Молекулы, продуцируемые жировой тканью, играют важнейшую роль в поддержании метаболического гомеостаза, и нарушения в их образовании могут приводить к развитию ожирения и ряда патологических состояний, связанных с ожирением, поэтому жировую ткань рассматривают как эндокринный орган. Гормоны жировой ткани в совокупности называют адипокинами. Адипокины представляют собой разновидность цитокинов (сигнальных белков). Первым открытым адипокином стал гормон лептин, описанный в 1994 году. Лептин играет роль в поддержании нормальной массы тела и передаёт сигнал, свидетельствующий о насыщении, в гипоталамус. Лептин также контролирует липогенез в гепатоцитах, подавляя путь биосинтеза жирных кислот, и способствует окислению жирных кислот в мышцах. Наиболее обильно продуцируется адипокин, известный как адипонектин. Он повышает чувствительность к инсулину, и его введение мышам, страдающим ожирением, позволило частично преодолеть инсулинорезистентность. К числу адипокинов также относится фактор некроза опухоли α (TNFα), который вовлечён в формирование инсулинорезистентности за счёт подавления сигнального пути инсулина. В жировой ткани TNFα продуцируют макрофаги и другие иммунные клетки. У людей и мышей, страдающих ожирением, в жировой ткани возрастает экспрессия провоспалительного цитокинаинтерлейкина 6 (IL-6), однако его роль в метаболизме глюкозы неясна[9]. Также к числу адипокинов относят аспросин[23], резистин[24], апелин[25], хемерин[26], CCL2[27] и некоторые другие цитокины. Лептин и резистин продуцируются преимущественно подкожной жировой тканью[28]. Кроме того, и у женщин, и у мужчин жировая ткань является главным периферическим источником ароматазы, которая участвует в синтезе эстрогенов[29].
Основная функция бурой жировой ткани — термогенез. У животных в конце спячки и новорождённых детей в бурую жировую ткань поступает норадреналин, который, как и в белой жировой ткани, стимулирует гормончувствительную липазу и запускает гидролиз триглицеридов. Однако, в отличие от белых адипоцитов, в бурых адипоцитах свободные жирные кислоты не высвобождаются в кровь, а быстро метаболизируются, что сопровождается повышением потребления кислорода и продукцией тепла. Локальное повышение температуры в бурой жировой ткани приводит к нагреванию омывающей её крови, которая передаёт тепло на весь организм. Усиленная продукция тепла в бурых адипоцитах возможна благодаря в их внутренних митохондриальных мембранах в большом количестве содержится трансмембранныйразобщающий белок термогенин, или UCP1. В присутствии свободных жирных кислот термогенин позволяет протонам поступать из межмембранного пространства непосредственно в матрикс митохондрии без прохождения протонов через АТФ-синтазу. Вместо образования АТФ энергия протонов идёт на выделение тепла[30]. Считается, что термогенин является симпортером протонов и свободных жирных кислот, но конкретный механизм его действия неясен[31]. Известно, что термогенин ингибируют АТФ, АДФ и ГТФ[32]. Термогенез в бурых адипоцитах также может активироваться при переедании[33].
Как и другие клетки соединительной ткани, адипоциты происходят от мезенхимальных стволовых клеток. Мезенхимальные стволовые клетки дают начало преадипоцитам, которые похожи на крупные фибробласты с цитоплазматическими липидными включениями. Первоначально липидные капли молодого белого адипоцита изолированы друг от друга, но вскоре они сливаются с образованием единой большой жировой капли. Белые адипоциты развиваются вместе с меньшей популяцией бежевых адипоцитов, которые присутствуют в зрелой белой жировой ткани. При адаптации к низким температурам белые адипоциты частично обратимо превращаются в бурые, приобретают большое количество мелких липидных капель вместо одной крупной, их профиль экспрессии генов становится близок к таковому у бурых адипоцитов (в частности, возрастает экспрессия гена UCP1, кодирующего термогенин), и так называемые бежевые адипоциты приступают к термогенезу[34]. При возвращении к нормальным условиям часть бежевых адипоцитов вновь становятся белыми. У мышей «побурение» белой жировой ткани полностью нивелируется за 21 день после окончания пребывания на холоде, а снижение экспрессии UCP1, кодирующего термогенин, наступает уже через 24 часа[35]. При повторном попадании на холод в бежевые адипоциты превращаются каждый раз одни и те же белые адипоциты[36]. Превращение белого адипоцита в бежевый контролируется несколькими транскрипционными факторами[37]: PPARγ, PRDM16[38], PGC-1α и EBF2[39][40][41]. «Побурение» белого жира также стимулируют иризин, секретируемый мышечной тканью в ответ на физическую нагрузку[42], и FGF21, выделяемый печенью[8]. У мышей «побурение» стимулируют метионин-энкефалиновыепептиды, продуцируемые лимфоидными клетками врождённого иммунитета 2 типа в ответ на действие интерлейкина 33 (IL-33)[43].
Бурые адипоциты также развиваются от мезенхимальных стволовых клеток, но в других локациях тела эмбриона, отличных от тех, где происходит дифференцировка белых адипоцитов. Бурые адипоциты в ходе эмбрионального развития возникают раньше белых. У человека объём бурой жировой ткани относительно массы тела максимален при рождении, когда наиболее высока потребность в термогенезе, и в детстве почти полностью исчезает через инволюцию и апоптоз адипоцитов. У взрослых бурый жир наиболее активен у людей худощавого телосложения. При адаптации к холоду бежевые адипоциты могут превращаться в бурые, кроме того, возможна пролиферация и дифференцировка бурых адипоцитов от мезенхимальных клеток-предшественников. Автономные нервы не только стимулируют термогенную активность бурых адипоцитов, но также способствуют их дифференцировке и предотвращают апоптоз зрелых бурых адипоцитов[44].
Нормальная мышь (справа) и мышь, страдающая ожирением (слева)
Под ожирением понимают состояние, при котором в организме накапливается избыток жировой ткани[45]. Ожирение повышает риск возникновения многих заболеваний и патологических состояний: сердечно-сосудистых, сахарного диабета 2-го типа, обструктивного апноэ во сне, некоторых видов рака, а также остеоартрита[46]. Избыточное разрастание висцерального жира, в особенности, вокруг желудка называют центральным, или висцеральным ожирением, а чрезмерно увеличенный, выдающийся живот при этом состоянии известен как «пивной живот». Поскольку жировая ткань продуцирует множество цитокинов, в том числе и провоспалительных, ожирение часто сопровождается умеренным хроническим воспалением. Сахарный диабет и болезни сердца относят к воспалительным заболеваниям, связанным с ожирением[34]. Избыток жировой ткани, особенно висцерального жира, может приводить к появлению инсулинорезистентности[47]. У большинства пациентов, страдающих ожирением, адипоциты производят нормальное или повышенное количество лептина, однако иногда его клетки-мишени имеют недостаточно рецепторов лептина или несут дефектные рецепторы, поэтому эффект насыщения, опосредуемый лептином, не наступает[34]. Однако мутации в гене, кодирующем лептин, могут объяснить лишь небольшую долю случаев ожирения[48]. Весьма частой причиной развития ожирения у взрослых являются возрастные метаболические нарушения, при которых снижается активность гормончувствительной липазы. Повышенное количество адипоцитов, сформированных при детском ожирении, повышает риск ожирения у человека в старшем возрасте[6]. Конвертацию белой жировой ткани в бурую рассматривают как перспективную стратегию терапии ожирения[49].
В настоящее время жировую ткань можно использовать в качестве источника стволовых клеток у взрослых. Стволовые клетки жировой ткани можно легко перепрограммировать в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки[50]. Получение стволовых клеток из клеточного материала самого организма пациента снижает риск отторжения трансплантата и позволяет избежать многих этических проблем, связанных с использованием эмбриональных стволовых клеток[51]. Имеются сведения, что стволовые клетки из разных локаций жировой ткани (абдоминального жира, эпикардиального жира и других) имеют разные свойства[51][52]: скорость пролиферации, иммунофенотип, потенциал дифференцировки и устойчивость к гипоксии[53].
Возможная причина истончения подкожной жировой ткани у пожилых кроется в многократном росте синтеза транскрипционного фактора Pu.1 в некоторых клетках подкожной жировой ткани при старении.[58] Обнаружено также, что задерживать уменьшение толщины подкожной белой жировой ткани и накопление в ней стареющих клеток может делеция гена Nrip1 (Nuclear receptor-interacting protein 1)[59].
Жировая ткань (точнее, бурая жировая ткань) впервые была описана в 1551 году швейцарскимнатуралистомКонрадом Геснером[60]. В 1902 году было отмечено сходство между шейными жировыми отложениями у новорождённых младенцев и млекопитающих, впадающих в спячку. Активное исследование бурой жировой ткани возобновилось в 1960-х годах (в 1964 году Силверман и коллеги доказали, что у человека бурый жир также отвечает за термогенез), и к 1980-м годам установилось мнение, что у взрослых людей бурой жировой ткани нет. Это представление было пересмотрено в конце 2000-х годов[61].
Белые адипоциты, или «жировые везикулы», а также их вклад в рост жировых отложений впервые были описаны в XIX веке. Активное исследование жировой ткани началось лишь в 1940-х годах. В 1940 году было показано, что жировая ткань иннервируется и снабжается кровью. В 1950-х годах была прояснена роль белых адипоцитов в метаболизме липидов, и дальнейшее изучение регуляции работы жировой ткани продолжалось во всей второй половине XX века[62]. Первые данные, свидетельствующие об эндокринной функции белой жировой ткани, появились в 1980-х годах[63].
↑Romere C., Duerrschmid C., Bournat J., Constable P., Jain M., Xia F., Saha P. K., Del Solar M., Zhu B., York B., Sarkar P., Rendon D. A., Gaber M. W., LeMaire S. A., Coselli J. S., Milewicz D. M., Sutton V. R., Butte N. F., Moore D. D., Chopra A. R.Asprosin, a Fasting-Induced Glucogenic Protein Hormone. (англ.) // Cell. — 2016. — 21 April (vol. 165, no. 3). — P. 566—579. — doi:10.1016/j.cell.2016.02.063. — PMID 27087445. [исправить]
↑Yu, P., Yuan, R., Yang, X., & Qi, Z. Adipose tissue, aging, and metabolism (англ.) // Current Opinion in Endocrine and Metabolic Research. — 2019. — Vol. 5. — P. 11—20. — doi:10.1016/j.coemr.2019.02.003.
↑Ibrahim, M. M. Subcutaneous and visceral adipose tissue: structural and functional differences (англ.) // Obesity reviews. — 2010. — Vol. 11, iss. 1. — P. 11—18. — doi:10.1111/j.1467-789X.2009.00623.x. — PMID 19656312.
↑Akazawa, N., et al. Relationship Between Aging and Intramuscular Adipose Tissue in Older Inpatients (англ.) // Journal of the American Medical Directors Association. — 2020. — Vol. 22, iss. 6. — P. 1287—1291. — doi:10.1016/j.jamda.2020.09.017. — PMID 33127329.
Афанасьев Ю. И., Кузнецов С. Л., Юрина Н. А., Котовский Е. Ф. и др. Гистология, цитология и эмбриология. — 6-е изд., перераб. и доп.. — М.: Медицина, 2004. — 768 с. — ISBN 5-225-04858-7.