Лимфангиолейомиоматоз

Первое зарегистрированное описание ЛАМ относится к 1918 году, когда Лютенбахер описал смерть женщины с туберозным склерозом (ТС) от двустороннего пневмоторакса. В 1937 году фон Штёссель сообщил о первом случае спорадического ЛАМ у молодой женщины, умершей от дыхательной недостаточности на фоне кистозного поражения лёгких и расширения грудных лимфатических сосудов, тогда заболевание назвали «мышечным циррозом». В 1966 году Корног и Энтерлайн проанализировали 20 случаев абдоминальной и лёгочной патологии, вызванной ЛАМ, и предложили термин «лимфангиомиома». В 1975 году Коррин с коллегами обобщили литературные данные, описали клинико-патологические особенности болезни и впервые предположили возможную связь между ЛАМ и туберозным склерозом. В 1990-х годах крупные серии случаев ЛАМ были опубликованы в США, Юго-Восточной Азии, Великобритании и Франции. В 2000 году у пациентов со спорадическим ЛАМ были обнаружены соматические мутации в гене TSC2 (комплекс туберозного склероза)^[3].

ЛАМ классифицируется на^[4]:

1. Спорадический ЛАМ — возникает изолированно, без связи с ТС.

2. ЛАМ, ассоциированный с ТС (ЛАМ-ТС) — развивается у пациентов с туберозным склерозом.

Морфологически эти две формы заболевания неразличимы^[4].

Этиология ЛАМ остаётся недостаточно изученной. Однако известно, что в основе заболевания лежат мутации в генах TSC1 и TSC2, которые выявляются как при спорадических формах ЛАМ, так и в случаях, связанных с другими генетическими нарушениями. Эти мутации приводят к нарушению регуляции клеточного роста и пролиферации, что способствует развитию патологического процесса^[5].

Гены TSC1 и TSC2 выполняют функцию супрессоров опухолевого роста. TSC1 кодирует белок гамартин, а TSC2 — туберин. Эти белки образуют комплекс с TBC1D7, который играет ключевую роль в регуляции киназного каскада mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих) — важного внутриклеточного сигнального пути. mTOR-сигнальный путь контролирует процессы фосфорилирования внутри клетки, взаимодействует с внеклеточными сигнально-регулируемыми киназами и играет центральную роль в регуляции клеточного роста, деления и метаболизма. Мутации в генах TSC, особенно в TSC2, приводят к гиперактивации mTOR-пути. Это вызывает нарушение регуляции пролиферации гладкомышечных клеток и способствует образованию доброкачественных опухолей (например, ангиомиолипом) в различных органах, что является характерным признаком ЛАМ^[6].

При микроскопическом исследовании ЛАМ-клетки демонстрируют значительную морфологическую вариабельность. В настоящее время выделяют две основные субпопуляции: незрелые гладкомышечные клетки и эпителиоидные клетки, а также множество промежуточных форм. Гистогенез ЛАМ-клеток остаётся неясным, поскольку они обладают двойной иммуногистохимической характеристикой. С одной стороны, они экспрессируют гладкомышечный актин, что характерно для миоцитов, с другой — демонстрируют положительную реакцию с антителами HMB-45, выявляющими белок премеланоцитов, а также содержат премеланосомы — маркеры меланоцитарной дифференцировки. Такое сочетание меланоцитарных и гладкомышечных маркеров позволяет предположить их возможное происхождение из нервного гребня. По своим морфологическим характеристикам ЛАМ-клетки, напоминающие эпителиальные, но не имеющие с ними гистогенетического родства, были классифицированы как периваскулярные эпителиоидные клетки^[4].

Заболевание характеризуется комплексом респираторных симптомов, обусловленных специфическими патологическими изменениями в лёгочной ткани. Наиболее распространённым и клинически значимым проявлением выступает прогрессирующая одышка, которая наблюдается у подавляющего большинства пациентов. Этот симптом часто сопровождается стридорозным дыханием и связан с двумя основными патогенетическими механизмами: нарушением диффузионной способности лёгких и развитием бронхиальной обструкции. Кашель присутствует примерно у половины больных, причём на начальных стадиях он обычно сухой, а по мере прогрессирования заболевания может становиться продуктивным. Патогномоничным признаком ЛАМ считается развитие хилёзного плеврального выпота (хилоторакса), который встречается значительно чаще, чем при других заболеваниях и склонен к быстрому рецидивированию после торакоцентеза.^[4].

Реже наблюдаются такие проявления как^[4]:

• кровохарканье, вызванное обструкцией лёгочных капилляров;
• хилезная мокрота (хилофтиз) как следствие нарушения проходимости лимфатических капилляров лёгких.

Помимо характерного поражения лёгких, ЛАМ сопровождается системными проявлениями со стороны лимфатической системы, почек и других органов. Особенно характерно поражение крупных лимфатических сосудов брюшной полости, таза и забрюшинного пространства, которые становятся утолщёнными и расширенными, а в некоторых случаях полностью закупориваются пролиферирующими ЛАМ-клетками. Специфическим проявлением служит образование лимфангиолейомиом — кистозно расширенных лимфатических сосудов, которые могут разрываться с развитием хилёзного асцита. При аналогичном поражении лимфатических сосудов мочевого пузыря наблюдается хилурия, а в редких случаях может развиваться хилоперикард^[4].

У многих пациентов выявляется увеличение забрюшинных, тазовых и ретрокруральных лимфатических узлов. Эти изменения могут вызывать неспецифические симптомы: пальпируемые образования в брюшной полости, дискомфорт, метеоризм, парестезии и отеки нижних конечностей. В редких случаях крупные конгломераты лимфоузлов приводят к синдрому сдавления внутренних органов^[4].

Характерным внелёгочным проявлением ЛАМ являются ангиомиолипомы — доброкачественные опухоли, состоящие из гладкомышечных клеток, кровеносных сосудов и жировой ткани. При спорадической форме ЛАМ они обычно представляют собой небольшие бессимптомные образования в почках, тогда как при ЛАМ-ТС часто встречаются крупные множественные опухоли, поражающие также печень, селезёнку и средостение. Крупные ангиомиолипомы склонны к кровоточивости и могут проявляться гематурией или внутрибрюшным кровотечением^[4].

Реже у пациентов с ЛАМ встречаются менингиомы. Хотя их частота невелика, риск развития этих опухолей у больных ЛАМ существенно превышает популяционный. В отдельных случаях менингиомы могут вызывать неврологическую симптоматику^[4].

При проведении спирометрии у больных ЛАМ обычно выявляется снижение соотношения объёма форсированного выдоха за 1 секунду к функциональной жизненной ёмкости лёгких и уменьшение диффузионной способности лёгких^[6].

Рентгенография органов грудной клетки: исследование может выявить лишь неспецифические признаки осложнений — наличие пневмоторакса или плеврального выпота^[6].

Компьютерная томография органов грудной клетки: характерным диагностическим признаком является обнаружение множественных (обычно более 10) тонкостенных (толщиной 0,1-2 мм) чётко очерченных кист, расположенных диффузно в обоих лёгких. При прогрессировании заболевания могут выявляться утолщение междольковых перегородок, ретикулонодулярные затемнения, признаки гипервоздушности лёгочной ткани и утолщение плевры. Характерно отсутствие сопутствующей лимфаденопатии. В отдельных случаях наблюдаются участки пониженной плотности по типу «матового стекла», обусловленные пролиферацией гладкомышечных клеток, лёгочными кровоизлияниями и лимфатическим застоем. К другим возможным находкам относятся: хилоторакс, гидроперикард и расширение грудного лимфатического протока^[6].

У пациентов с ЛАМ показатели клинического и биохимического анализов крови обычно остаются в пределах нормы, если отсутствуют сопутствующие заболевания. В настоящее время не существует специфических лабораторных тестов или достоверных биомаркеров, которые могли бы однозначно подтвердить диагноз ЛАМ^[6].

Молекулярно-генетический анализ: характерно выявление мутаций в генах TSC1 и TSC2 методом секвенирования^[6].

Дифференциальная диагностика ЛАМ проводится со следующими состояниями:

• амилоидоз;
• бронхиальная астма;
• доброкачественная метастазирующая лейомиома;
• синдром Бёрта — Хогг — Дьюбе;
• диффузный пульмональный лимфангиоматоз;
• эмфизема лёгких;
• интерстициальный миофиброз;
• лейомиосаркома;
• лимфоидная интерстициальная пневмония;
• болезнь депозитов лёгких цепей;
• лёгочный лангергансоклеточный гистиоцитоз.

Типичным осложнением ЛАМ является спонтанный пневмоторакс, возникающий более чем у половины больных^[4].

Лечение ЛАМ направлено на контроль симптомов, улучшение качества жизни и замедление прогрессирования заболевания. Основу терапии составляют ингибиторы mTOR, среди которых сиролимус является препаратом первой линии. В случае непереносимости сиролимуса может применяться эверолимус.Для симптоматического лечения используются бронходилататоры (β-агонисты и антихолинергические средства) у пациентов с обратимой обструкцией, кислородотерапия при гипоксии, а также респираторная реабилитация для улучшения переносимости физических нагрузок. В тяжёлых случаях при неэффективности медикаментозной терапии рассматривается вопрос о трансплантации лёгких, хотя существует риск рецидива заболевания. При рецидивирующем пневмотораксе выполняется плевродез. Гормональная терапия и доксициклин не рекомендуются в связи с отсутствием доказанной эффективности^[6].

Прогнозирование течения заболевания у отдельных пациентов представляет значительные трудности. На момент постановки диагноза определённое прогностическое значение имеют гистологическая распространённость поражения и показатели функции внешнего дыхания, которые могут указывать на вероятную выживаемость или скорость прогрессирования дыхательной недостаточности. Отмечено, что ТС-ЛАМ обычно имеет более благоприятное течение по сравнению со спорадической формой заболевания, хотя это различие может быть связано с особенностями выявления случаев^[7]

Медиана выживаемости без трансплантации лёгких составляет около 29 лет от момента появления симптомов и 23 года от момента установления диагноза^[6].

Не разработано.

Не разработана.