Бластомикоз
Бластомико́з Ги́лкриста (также североамериканский бластомикоз, болезнь Гилкриста) — хронический системный глубокий микоз человека и животных, вызываемый диморфным грибом Blastomyces dermatitidis. Заболевание обычно развивается после ингаляции спор грибка и чаще всего поражает лёгкие, однако возможно гематогенное распространение инфекции с вовлечением кожи, костей, мочеполовой системы и центральной нервной системы. Бластомикоз может протекать бессимптомно либо проявляться от пневмонии до тяжёлых жизнеугрожающих форм, включая острый респираторный дистресс-синдром. Наиболее распространённой внелёгочной локализацией являются кожные поражения. Заболевание встречается преимущественно в Северной Америке, особенно в районах бассейнов рек Огайо и Миссисипи, региона Великих озёр и юго-востока США[3]. Диагноз устанавливается преимущественно клинически, по данным рентгенографии органов грудной клетки или на основании их сочетания и подтверждается лабораторной идентификацией грибов. Основу лечения составляют противогрибковые препараты группы азолов и полиенов, прежде всего итраконазол и амфотерицин B[4].
История
Бластомикоз впервые был описан в 1894 году американским дерматологом Томасом Каспаром Гилкристом как заболевание кожи, вследствие чего болезнь длительное время называли «болезнью Гилкриста»[5]. Первоначально исследователь предполагал протозойную природу заболевания, однако позднее установил его грибковую этиологию[6]. В 1898 году Томас Каспар Гилкрист совместно с Вильямом Ройалом Стоуксом впервые опубликовал описание возбудителя Blastomyces dermatitidis, а заболевание получило название «бластомикозный дерматит»[6].
В 1902 году было описано системное распространение инфекции, а в 1907 году установлена диморфная природа гриба Blastomyces. Первый случай бластомикоза у собак зарегистрирован в 1912 году. До 1930-х годов заболевание было трудно дифференцировать от других системных микозов. Существенный вклад в изучение возбудителя внесла Рода Уильямс Бенхэм, которая в 1934 году выделила возбудителя бластомикоза среди криптококков и кокцидиоидомицетов[6][7].
В середине XX века было установлено, что бластомикоз является преимущественно респираторной инфекцией, а кожные поражения чаще возникают вследствие гематогенной диссеминации из лёгких. В 1950-х годах появились первые эффективные противогрибковые препараты, включая амфотерицин B, что значительно снизило летальность заболевания. Позднее были разработаны азольные антимикотики, в частности кетоконазол, одобренный к применению в США в 1981 году[6][8].
Долгое время единственным известным возбудителем считался Blastomyces dermatitidis, однако с развитием молекулярно-генетических методов были идентифицированы новые виды рода Blastomyces, включая B. gilchristii, B. helicus, B. percursus и B. emzantsi[9].
Классификация
Этиология
Возбудителем бластомикоза является диморфный гриб Blastomyces dermatitidis, относящийся к типу аскомицетов семейства Ajellomycetaceae. Он считается бесполой (анаморфной) формой Ajellomyces dermatitidis. Гриб обладает термодиморфизмом: при температуре около 25 °C существует в мицелиальной форме в виде пушистой белой плесени, а при температуре 37 °C переходит в дрожжевую форму, представленную крупными толстостенными почкующимися клетками диаметром 8—10 мкм[3][11]. В старых культурах возможно образование хламидоспор[12].
В окружающей среде Blastomyces dermatitidis обитает преимущественно во влажной почве, богатой органическими остатками, гниющей древесиной и навозом. Мицелиальная форма образует конидии диаметром 2—10 мкм, которые при разрушении почвы или древесины переходят в аэрозольное состояние и могут вдыхаться человеком и животными. Наиболее высокий риск заражения связан с лесозаготовительными, строительными и земляными работами, а также с охотой, рыбалкой и другими видами активности на открытом воздухе[11][13].
Современные молекулярно-генетические исследования позволили выделить несколько видов рода Blastomyces, включая Blastomyces dermatitidis, Blastomyces gilchristii и Blastomyces helicus. Установлено, что Blastomyces dermatitidis чаще вызывает диссеминированные формы заболевания, тогда как Blastomyces gilchristii преимущественно ассоциирован с изолированным поражением лёгких. Более 90 % случаев бластомикоза у детей связывают именно с Blastomyces gilchristii[11].
Бластомикоз встречается как у людей, так и у животных, особенно у собак. Передача инфекции от животных человеку наблюдается крайне редко и возможна преимущественно при укусах или травматическом контакте с инфицированными тканями[13].
Патогенез
Заражение бластомикозом происходит преимущественно ингаляционным путём при вдыхании конидий гриба, попадающих в воздух из заражённой почвы или древесины[13][14]. После проникновения в дыхательные пути конидии достигают альвеол и фагоцитируются альвеолярными макрофагами, нейтрофилами и другими мононуклеарными клетками. У части инфицированных микроорганизмы уничтожаются иммунной системой, что обусловливает бессимптомное течение инфекции[3][11].
При температуре тела гриб переходит из мицелиальной в дрожжевую форму. Дрожжевые клетки обладают толстой клеточной стенкой и крупными размерами, что значительно повышает их устойчивость к фагоцитозу и внутриклеточному уничтожению. Важную роль в вирулентности играет иммуномодулирующий гликопротеин BAD-1, способствующий прикреплению грибка к макрофагам и подавлению клеточного иммунного ответа. Регуляция перехода мицелиальной формы в дрожжевую осуществляется гистидинкиназой DRK1, контролирующей экспрессию генов вирулентности[3][11].
Первичным очагом инфекции обычно являются лёгкие. У большинства пациентов развивается лёгочная форма заболевания, которая может протекать бессимптомно, по типу острой или хронической пневмонии либо тяжёлого острого респираторного дистресс-синдрома. Средний инкубационный период составляет около 45 дней и варьирует от 3 до 15 недель[11][14].
Из лёгких возбудитель способен распространяться гематогенным и лимфогенным путём в другие органы и ткани. Наиболее часто поражаются кожа, кости, мочеполовая система и центральная нервная система[11][10]. Характерной морфологической особенностью бластомикоза является развитие пиогранулематозного воспаления с массивной инфильтрацией нейтрофилами и макрофагами и последующим формированием гранулём[3].
Клеточный иммунитет играет основную роль в контроле инфекции, поэтому бластомикоз рассматривается как Т-клеточно-ассоциированная оппортунистическая инфекция. У пациентов с иммунодефицитными состояниями, хроническими заболеваниями лёгких или после трансплантации органов значительно возрастает риск диссеминированного и тяжёлого течения заболевания. Перенесённый бластомикоз обычно оставляет длительный и стойкий иммунитет[14][10].
Эпидемиология
Бластомикоз является редким системным микозом, эндемичным преимущественно для Северной Америки. Наиболее высокая заболеваемость отмечается в бассейнах рек Миссисипи и Огайо, в районе Великих озёр, а также в отдельных регионах Канады, включая Онтарио и Манитобу[11][4]. Спорадические случаи заболевания зарегистрированы также в Центральной и Южной Америке, Африке, Индии, на Ближнем Востоке и в некоторых странах Европы[11][15].
Возбудитель Blastomyces dermatitidis наиболее часто обнаруживается во влажной почве, богатой органическими остатками, в лесистых районах, вблизи рек, озёр и других водоёмов. Существенное значение для распространения инфекции имеют высокая влажность, недавние осадки и нарушение почвенного покрова[11][15]. Заражение обычно связано с профессиональной или рекреационной деятельностью, сопровождающейся контактом с почвой и древесиной, включая лесозаготовки[16], охоту, рыбалку[17][18], строительство, земляные работы[19], кемпинг и сельскохозяйственные работы[11][13].
Средняя заболеваемость в эндемичных районах обычно составляет менее 1—2 случаев на 100 000 населения, однако в гиперэндемичных регионах показатели значительно выше[11]. Так, в отдельных округах штата Висконсин регистрируется до 40—100 случаев на 100 000 населения[19], а в некоторых районах Северного Онтарио — более 100 случаев на 100 000 человек[20].
Бластомикоз чаще диагностируется у мужчин, на долю которых приходится около 60—70 % случаев заболевания, что связывают с более частым профессиональным и бытовым контактом с источниками инфекции[11][4]. Наиболее часто заболевание выявляется у лиц среднего возраста, однако возможно развитие инфекции в любой возрастной группе, включая детей и пожилых людей[11].
Заболевание встречается как у людей, так и у животных, особенно у собак. Случаи передачи инфекции от человека к человеку или от животных человеку описываются крайне редко и не имеют существенного эпидемиологического значения[13][10].
Диагностика
Клиническая картина
Инкубационный период бластомикоза составляет от 1 недели до 4 месяцев[10]. Клинические проявления заболевания отличаются значительным полиморфизмом. У 30—50 % инфицированных заболевание может протекать бессимптомно или субклинически[3][11].
Наиболее часто поражаются лёгкие, поэтому ведущими являются респираторные симптомы. Начальные проявления нередко напоминают гриппоподобное заболевание и включают лихорадку, озноб, головную боль, миалгию, слабость, сухой или непродуктивный кашель, боль в груди и недомогание. У части пациентов симптомы проходят самостоятельно в течение нескольких дней, вследствие чего заболевание остаётся недиагностированным[11][14].
У других больных развивается острый лёгочный бластомикоз, клинически сходный с бактериальной пневмонией. Для него характерны высокая температура тела, озноб, продуктивный кашель с гнойной или слизисто-гнойной мокротой, боль в грудной клетке, одышка, сухие и влажные хрипы[11][14]. Иногда в мокроте определяется примесь крови. В ряде случаев возможно развитие плеврального выпота[4].
Хроническая форма лёгочного бластомикоза может напоминать туберкулёз или рак лёгкого. Наблюдаются длительный кашель, субфебрильная температура, ночная потливость, снижение массы тела, слабость, боли в груди, мокрота может быть желтовато-коричневой, кровохарканье. При отсутствии противогрибковой терапии заболевание постепенно прогрессирует[11][14].
У пожилых пациентов и лиц с иммунодефицитными состояниями возможно тяжёлое быстро прогрессирующее течение с развитием острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), сопровождающегося выраженной дыхательной недостаточностью, тахипноэ, гипоксемией и диффузными инфильтратами в лёгких[11][14].
В 25—40 % случаев развивается диссеминированный бластомикоз с поражением других органов и тканей. Наиболее частой внелёгочной локализацией является кожа. Кожные проявления обычно возникают на лице, шее и конечностях и первоначально представлены папулами, пустулами или подкожными узелками[11][14]. В дальнейшем очаги изъязвляются, покрываются корками и постепенно превращаются в крупные бородавчатые или гранулёматозные бляшки с приподнятыми фиолетово-красными краями. По мере прогрессирования в центре очагов формируются атрофические рубцы и телеангиэктазии; возможно выраженное обезображивание лица и других участков тела[14][4].
Поражение костей и суставов наблюдается у 14—60 % пациентов с диссеминированными формами заболевания. Чаще развивается остеомиелит позвоночника, костей таза, рёбер и длинных трубчатых костей, сопровождающийся болями, отёком мягких тканей и ограничением движений[3][11][10].
При вовлечении мочеполовой системы у мужчин могут развиваться простатит, орхит и эпидидимит, проявляющиеся болезненностью промежности, дизурией и отёком придатка яичка[3][4]. У женщин описаны случаи эндометрита и тубоовариальных абсцессов[11].
Поражение центральной нервной системы встречается относительно редко, однако может проявляться менингитом, внутричерепными или эпидуральными абсцессами. В отдельных случаях отмечаются поражения гортани с развитием охриплости, а также вовлечение печени, селезёнки, лимфатических узлов, щитовидной железы и слизистых оболочек[3][11].
Лабораторные исследования
Микробиологическое исследование — основной метод диагностики бластомикоза, включающий микроскопию и культуральное исследование патологического материала (мокроты, бронхоальвеолярного лаважа, гноя, биоптатов тканей, ликвора, мочи). При микроскопии препаратов, обработанных 10 % раствором гидроксида калия или окрашенных калькофлуором белым, выявляют характерные крупные дрожжевые клетки Blastomyces dermatitidis с толстой двуконтурной стенкой и широким основанием почкования. При посеве рост колоний наблюдается через 5—30 суток; культуральное исследование является «золотым стандартом» подтверждения диагноза[3][11].
Серологические исследования — включают определение антигенов и антител Blastomyces в сыворотке крови и моче. Используются иммуноферментный анализ, иммунодиффузия и реакция связывания комплемента, однако возможны перекрёстные реакции с другими системными микозами[11].
Молекулярно-генетические методы — полимеразная цепная реакция позволяет выявлять ДНК Blastomyces dermatitidis и обладает высокой специфичностью[11][4].
Клинический анализ крови — может выявляться лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево[11].
Исследование газового состава крови и пульсоксиметрия — применяются при тяжёлом поражении лёгких для оценки гипоксемии и дыхательной недостаточности[11].
Гистологическое исследование — проводится при биопсии кожи, лимфатических узлов, костей и других поражённых органов. Выявляются гранулёматозное воспаление, микроабсцессы и дрожжевые клетки гриба[3][11].
Инструментальные исследования
Рентгенография органов грудной клетки — основной метод инструментальной диагностики лёгочного бластомикоза. Могут выявляться очаговые и сегментарные инфильтраты, узловые образования, участки консолидации, полости распада, реже — плевральный выпот. Рентгенологическая картина может напоминать туберкулёз, бактериальную пневмонию или опухоль лёгкого[11][4].
Компьютерная томография органов грудной клетки — позволяет уточнить распространённость процесса, выявить мелкие очаги, полости деструкции, поражение плевры и средостения[11].
Магнитно-резонансная томография — применяется при подозрении на поражение центральной нервной системы, костей и суставов; позволяет выявлять абсцессы, менингит и остеомиелит[11].
Бронхоскопия с бронхоальвеолярным лаважем — используется при отсутствии мокроты или наличии неясных инфильтративных изменений в лёгких; позволяет получить материал для микроскопии, посева и цитологического исследования[11].
Дифференциальная диагностика
Дифференциальная диагностика бластомикоза Гилкриста проводится со следующими заболеваниями:
- пневмония;
- туберкулёз[3];
- саркоидоз;
- гистоплазмоз;
- кокцидиоидомикоз;
- рак лёгких;
- костные метастазы;
- новообразование головного мозга;
- базальноклеточный рак кожи;
- плоскоклеточный рак кожи;
- гангренозная пиодермия;
- кератоакантома;
- галогенодермия;
- хромобластомикоз;
- атипичная микобактериальная инфекция;
- туберкулёзная бородавчатая эпидермофития;
- обыкновенная волчанка;
- пиодермия, напоминающая бластомикоз;
- актиномикоз;
- аспергиллёз;
- криптококкоз;
- дерматологические проявления саркомы Капоши;
- дерматологические проявления лепры;
- дерматологические проявления споротрихоза;
- келоидные и гипертрофические рубцы;
- лейшманиоз;
- лобомикоз;
- бляшечный псориаз[11].
Осложнения
К осложнениям бластомикоза относятся рецидивы заболевания, формирование абсцессов, хронические язвенные поражения кожи с последующим рубцеванием и нарушением пигментации. При диссеминированных формах возможно развитие тяжёлого поражения лёгких, включая острый респираторный дистресс-синдром, а также поражение костей, суставов и центральной нервной системы. Кроме того, осложнения могут быть связаны с проводимой противогрибковой терапией, особенно при применении амфотерицина B, который способен вызывать нефротоксическое действие, электролитные нарушения и лихорадочные реакции[3][21].
Лечение
Лечение бластомикоза зависит от тяжести заболевания, локализации инфекционного процесса, наличия поражения центральной нервной системы и иммунного статуса пациента. Всем больным с клинически выраженным бластомикозом рекомендуется проведение противогрибковой терапии, поскольку заболевание склонно к прогрессированию, диссеминации и рецидивированию. У пациентов с субклиническим течением и отсутствием симптомов возможно динамическое наблюдение без назначения противогрибковых препаратов. Основу терапии составляют системные противогрибковые препараты группы триазолов и полиеновых антибиотиков[4].
При лёгком и среднетяжёлом течении заболевания препаратом выбора является итраконазол — противогрибковый препарат из группы триазолов. Он применяется при лёгочном, кожном и большинстве внелёгочных форм бластомикоза и отличается относительно низкой токсичностью и высокой эффективностью. В качестве альтернативных препаратов могут использоваться флуконазол и кетоконазол, однако они менее предпочтительны из-за более низкой эффективности и более высокой частоты побочных эффектов. Вориконазол обладает хорошим проникновением через гематоэнцефалический барьер и может применяться при поражении центральной нервной системы[4][11].
При тяжёлых, быстро прогрессирующих и угрожающих жизни формах заболевания, а также у пациентов с поражением центральной нервной системы, иммунодефицитами и у беременных женщин препаратом выбора является амфотерицин B — противогрибковый препарат из группы полиеновых антибиотиков. После стабилизации состояния пациентов обычно переводят на длительную терапию азольными препаратами, чаще всего итраконазолом[4][11].
Пациенты с тяжёлыми формами бластомикоза, острым респираторным дистресс-синдромом, выраженной дыхательной недостаточностью или диссеминированной инфекцией нередко нуждаются в госпитализации и лечении в отделении интенсивной терапии. Перед началом противогрибковой терапии рекомендуется оценка функции печени и почек, поскольку системные противогрибковые препараты способны вызывать гепато- и нефротоксические реакции[11].
Прогноз
Прогноз при бластомикозе зависит от формы заболевания, своевременности диагностики, распространённости процесса и состояния иммунной системы пациента. У иммунокомпетентных пациентов при своевременном назначении противогрибковой терапии прогноз обычно благоприятный. Эффективность лечения достигает 80—95 %, особенно при локализованных формах заболевания и отсутствии поражения центральной нервной системы[3].
При кожной форме бластомикоза прогноз также в большинстве случаев благоприятный при адекватной терапии. Без лечения заболевание, как правило, медленно прогрессирует, приводя к хроническому поражению кожи, формированию рубцов и возможной диссеминации инфекции[4].
У пациентов с иммунодефицитными состояниями, включая ВИЧ-инфекцию, состояние после трансплантации органов или длительную иммуносупрессивную терапию, прогноз значительно ухудшается. Наиболее тяжёлое течение наблюдается при развитии острого респираторного дистресс-синдрома, при котором летальность может достигать 75 %[3][22].
По данным метаанализа 2020 года, общая летальность при бластомикозе составляет около 6,6 %, однако среди пациентов с иммунодефицитом она возрастает до 37 %. Анализ данных эпидемиологического надзора в эндемичных штатах США за 20-летний период показал уровень смертности около 8 %, а госпитализация требовалась более чем половине пациентов[22][23].
Диспансерное наблюдение
Поскольку бластомикоз встречается относительно редко, пациентам рекомендуется наблюдение у инфекциониста, имеющего опыт ведения системных микозов. При поражении лёгких может потребоваться консультация пульмонолога, а при развитии острого респираторного дистресс-синдрома — реаниматолога. Пациенты с внелёгочными формами заболевания могут нуждаться в наблюдении смежных специалистов, включая дерматолога, невролога, уролога или ортопеда, в зависимости от локализации поражения[11].
Профилактика
Специфическая профилактика бластомикоза не разработана. Для снижения риска заражения рекомендуется избегать контакта с почвой и органическими материалами в эндемичных районах, особенно при земляных работах, садоводстве, расчистке леса и пребывании в пыльной среде. Лицам с иммунодефицитом следует избегать мест и занятий, связанных с повышенным риском инфицирования. При посещении лесных и сельских районов рекомендуется использовать защитную одежду с длинными рукавами и брюки[3][13].
Ведутся исследования по созданию вакцины против бластомикоза. Перспективным направлением считается использование штаммов Blastomyces dermatitidis с дефицитом белка BAD-1, способных вызывать защитный иммунный ответ. В экспериментальных исследованиях такая вакцина обеспечивала защиту животных не только от бластомикоза, но и от других эндемических микозов Северной Америки[11].
Примечания
Литература
- Бластомикозы / Санин Б. И. // «Банкетная кампания» 1904 — Большой Иргиз. — М. : Большая российская энциклопедия, 2005. — С. 590. — (Большая российская энциклопедия : [в 35 т.] / гл. ред. Ю. С. Осипов ; 2004—2017, т. 3). — ISBN 5-85270-331-1. (Бластомикозы / Санин Б. И. // Большая российская энциклопедия [Электронный ресурс]. — 2016.).
Ссылки
- Blastomyces — MeSH-база данных Национальной медицинской библиотеки США (NLM)
- Blastomyces — описание диморфных патогенов (Университет Аделаиды) (архивировано 17 августа 2007 года)
- Blastomycosis Архивная копия от 18 августа 2007 на Wayback Machine — Университет Южной Каролины, Школа медицины (архивировано 18 августа 2007 года)
- NIH Encyclopedia Blastomycosis Архивная копия от 5 июля 2016 на Wayback Machine — MedlinePlus: энциклопедия NIH
- Сайт об заболевании Архивная копия от 1 ноября 2010 на Wayback Machine — информационный сайт о заболевании (архивировано 1 ноября 2010 года)